Enzalutamid med Venetoclax ved behandling av pasienter med metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft

Inklusjonskriterier:

• Histologisk eller cytologisk dokumentasjon av diagnose av prostatakreft.

• Dokumentert progressiv metastatisk kastratresistent prostatakreft (mCRPC) basert på minst ett av følgende kriterier:

  • Prostata spesifikt antigen (PSA) progresjon definert som 25 % økning over baseline verdi med en økning i absolutt verdi på minst 2 ng/ml som bekreftes av et annet PSA nivå med minimum 1 ukes intervall og minimum PSA 2 ng/ml.
  • Bløtvevsprogresjon definert som en økning >= 20 % i summen av den lengste diameteren (LD) av alle mållesjoner basert på den minste summen av LD siden behandlingen startet eller utseendet til en eller flere nye lesjoner.
  • Progresjon av beinsykdom (evaluerbar sykdom) eller ny(e) benlesjon(er), ved beinskanning.
  • Hvis på et anti-androgen, må det ha dokumentert progresjon 6 uker etter avsluttet anti-androgenbehandling.
• Villig til å gjennomgå en biopsi, hvis et lett tilgjengelig biopsisted er tilstede (dvs. nodal eller visceral metastase).
• Ha en ytelsesstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 - 1.
• Har testosteronnivå på < 50 ng/dL. Merk: Pasienter må fortsette primært androgendeprivasjon med en luteiniserende hormonfrigjørende hormon (LHRH)-analog (agonist eller antagonist) hvis de ikke har gjennomgått orkiektomi.
• Hvite blodlegemer >= 1,5 x 10^9/L (oppnådd innen 14 dager før behandlingsstart)
• Blodplater (UNVPLT) >= 100 x 10^9/L (oppnådd innen 14 dager før behandlingsstart)
• Hemoglobin (HGB) >= 9 g/dL (oppnådd innen 14 dager før behandlingsstart)
• Kalium (K), totalt kalsium (CA) (korrigert for serumalbumin), magnesium, natrium (NA) og fosfor innenfor normale grenser for institusjonen eller korrigert til innenfor normale grenser med tilskudd før første dose studiemedisin (oppnådd innen 14 dager) før behandlingsstart)
• Totalt kalsium (CA) (korrigert for serumalbumin) innenfor normale grenser for institusjonen eller korrigert til innenfor normale grenser med tilskudd før første dose med studiemedisin (oppnådd innen 14 dager før behandlingsstart)
• Magnesium innenfor normale grenser for institusjonen eller korrigert til innenfor normale grenser med tilskudd før første dose studiemedisin (oppnådd innen 14 dager før behandlingsstart)
• Natrium (NA) innenfor normale grenser for institusjonen eller korrigert til innenfor normale grenser med tilskudd før første dose med studiemedisin (oppnådd innen 14 dager før behandlingsstart)
• Fosfor innenfor normale grenser for institusjonen eller korrigert til innenfor normale grenser med tilskudd før første dose studiemedisin (oppnådd innen 14 dager før behandlingsstart)
• Institusjonell normalisert ratio (INR) =< 1,5 (oppnådd innen 14 dager før behandlingsstart)
• Tilstrekkelig nyrefunksjon som demonstrert ved en kreatininclearance >= 30 ml/min; beregnet av Cockcroft Gault-formelen
• Aspartataminotransferase (aspartattransaminase [AST]) og alaninaminotransferase (alanintransaminase [ALT]) =< 3 X øvre normalgrense (ULN). Dersom pasienten har levermetastaser, må ALAT og ASAT fortsatt være =< 3 x ULN. Pasienter med levermetastaser og ASAT/ALAT over denne grensen vil ikke bli registrert (innhentet innen 14 dager før behandlingsstart)
• Totalt serumbilirubin =< 1,5 x ULN (med mindre økningen i bilirubin skyldes Gilberts syndrom eller av ikke-hepatisk opprinnelse); eller total bilirubin (TBILI) =< 3,0 x ULN med direkte bilirubin innenfor normalområdet hos pasienter med veldokumentert Gilberts syndrom (oppnådd innen 14 dager før behandlingsstart)
• Evne til å svelge og beholde oral medisin (uten å knuse, løse opp eller tygge tabletter).
• Kun fase Ib: Tidligere enzalutamidbehandling og/eller andre godkjente behandlinger for CRPC er akseptable
• Kun fase II: Deltakerne MÅ være behandlingsnaive i CRPC-innstillingen: dvs. ingen tidligere eksponering for abirateronacetat andre spesifikke CYP-17-hemmere; ingen tidligere eksponering for enzalutamid eller undersøkelsesmidler målrettet mot androgenreseptorer (AR); og ingen tidligere eksponering for kjemoterapi og eller RAD-223.
• Seksuelt aktive menn må godta å bruke kondom under samleie mens de tar studiemedikamentet og i minst 3 måneder etter avsluttet studiebehandling. Seksuelt aktive menn bør ikke få barn i denne perioden. En kondom er nødvendig for å bli brukt av vasektomiserte menn for å forhindre levering av stoffet via sædvæske. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens partneren deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
• Deltaker eller juridisk representant må forstå den undersøkende karakteren til denne studien og frivillig signere og datere en uavhengig etisk komité/institusjonell vurderingskomité godkjent skriftlig informert samtykkeskjema før de mottar en studierelatert prosedyre.

Ekskluderingskriterier:

• Kun fase II: Tidligere eksponering for abirateronacetat.
• Kun fase II: Tidligere eksponering for BCL-2-hemmere som venetoklaks.
• Kun fase II: Tidligere kjemoterapi for kastrasjonsresistent sykdom. Kjemoterapi gitt i kastrasjonssensitive omgivelser er tillatt hvis den stoppes minst 4 uker før behandlingsstart.
• Kun fase II: Tidligere isotopbehandling med strontium-89, samarium eller radium-223 innen 12 uker etter behandlingsstart.
• Personen har akutt promyeloktyisk leukemi
• Personen har kjent aktiv CNS-engasjement med AML
• Deltakere med kjente symptomatiske hjernemetastaser.
• Deltakeren har en samtidig malignitet eller malignitet innen 3 år etter behandlingsstart, med unntak av tilstrekkelig behandlet basal- eller plateepitelkarsinom, ikke-melanomatøs hudkreft eller kurativt resekert livmorhalskreft.
• Deltakeren har en kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) (testing ikke obligatorisk);
• Kronisk hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C (HCV) som krever behandling. Merk: personer med serologiske bevis på tidligere vaksinasjon mot HBV (dvs. hepatitt B overflate (HBs) antigen negativ-, anti-HBs antistoff positiv og anti-hepatitt B kjerne (HBc) antistoff negativ) eller positivt anti-HBc antistoff fra intravenøse immunglobuliner (IVIG) kan delta
• Ukontrollert og/eller aktiv systemisk infeksjon (viral, bakteriell eller sopp).

• Deltakeren har klinisk signifikant, ukontrollert hjertesykdom og/eller nylige hendelser, inkludert noen av følgende:

  • Anamnese med akutte koronarsyndromer (inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina, ukontrollert hypertensjon, ukontrollert arytmi, slag, koronar bypass-transplantasjon, koronar angioplastikk eller stenting) eller symptomatisk perikarditt innen 12 måneder før behandlingsstart
  • Hjertehistorie med CHF som krever behandling eller ejeksjonsfraksjon ≤ 50 % eller kronisk stabil angina
  • En kardiovaskulær funksjonshemmingsstatus for New York Heart Association klasse > 2
  • Klasse 2 er - Definert som hjertesykdom der pasienter er komfortable i hvile, men vanlig fysisk aktivitet resulterer i tretthet, hjertebank, dyspné eller anginasmerter
  • Ved screening av elektrokardiografi med 12 avledninger (EKG), noen av følgende hjerteparametre: bradykardi (hjertefrekvens < 50 i hvile), takykardi (puls > 90 i hvile), PR-intervall > 220 msek, QRS-intervall > 109 msek eller, Fridericias korreksjonsformel (QTcF) > 450 msek. Medfødt langt QT-syndrom eller familiehistorie med langt QT-syndrom.
• DLCO <=65 % eller FEVI <= 65&

• Behandling med ett av følgende innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet:

  • Steroidterapi for anti-neoplastisk hensikt
  • Moderate eller sterke cytokrom P450 3A (CYP3A) hemmere
  • Moderate eller sterke CYP3A-induktorer
  • Medisiner som har en kjent risiko for å forlenge QT-intervallet eller indusere Torsades de Pointes
  • Urtepreparater/medisiner
• Deltakere som mottar medisiner eller stoffer som hemmer eller induserer CYP2C8-enzymer, er ikke kvalifisert.

• Administrering eller inntak av noe av følgende innen 3 dager før den første dosen av studiemedikamentet:

  • Grapefrukt eller grapefruktprodukter
  • Sevilla-appelsiner (inkludert marmelade som inneholder Sevilla-appelsiner)
  • Stjernefrukt.
• Pasient som har mottatt strålebehandling =< 4 uker før behandlingsstart eller begrenset feltstråling for palliasjon =< 2 uker før behandlingsstart og som ikke har kommet seg til grad 1 eller bedre etter relaterte bivirkninger av slik behandling (unntak inkluderer alopecia ) og/eller hos hvem >= 30 % av benmargen ble bestrålt.
• Pasienter med sentralnervesystem (CNS) involvering.
• Pasienter med anfallsforstyrrelse.
• Pasienten har ikke kommet seg etter all toksisitet relatert til tidligere kreftbehandlinger til National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (versjon 5.0) grad < =1 (Unntak fra dette kriteriet: pasienter med hvilken som helst grad av alopecia er tillatt for å gå inn på studiet).
• Deltakeren har enhver annen samtidig alvorlig og/eller ukontrollert medisinsk tilstand som etter etterforskerens vurdering vil forårsake en uakseptabel sikkerhetsrisiko.
• Uvillig eller ute av stand til å følge protokollkrav.
• Enhver tilstand som etter etterforskerens mening anser deltakeren som en uegnet kandidat til å motta studiemedisin.