Enzalutamida com Venetoclax no tratamento de pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração

Critério de inclusão:

• Documentação histológica ou citológica do diagnóstico de câncer de próstata.

• Câncer de próstata resistente à castração metastático progressivo documentado (mCRPC) com base em pelo menos um dos seguintes critérios:

  • Progressão do antígeno prostático específico (PSA) definida como aumento de 25% em relação ao valor basal com aumento no valor absoluto de pelo menos 2 ng/mL confirmado por outro nível de PSA com intervalo mínimo de 1 semana e PSA mínimo de 2 ng/mL.
  • Progressão dos tecidos moles definida como um aumento >= 20% na soma do maior diâmetro (LD) de todas as lesões-alvo com base na menor soma LD desde o início do tratamento ou o aparecimento de uma ou mais novas lesões.
  • Progressão de doença óssea (doença avaliável) ou nova(s) lesão(ões) óssea(s), por cintilografia óssea.
  • Se estiver tomando um antiandrogênico, deve ter progressão documentada 6 semanas após a interrupção da terapia antiandrogênica.
• Disposto a se submeter a uma biópsia, se o local da biópsia prontamente disponível estiver presente (ou seja, metástase nodal ou visceral).
• Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 - 1.
• Ter nível de testosterona < 50 ng/dL. Observação: os pacientes devem continuar a privação androgênica primária com um análogo do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) (agonista ou antagonista) se não tiverem sido submetidos à orquiectomia.
• Glóbulos brancos >= 1,5 x 10^9/L (obtidos 14 dias antes do início do tratamento)
• Plaquetas (UNVPLT) >= 100 x 10^9/L (obtidas 14 dias antes do início do tratamento)
• Hemoglobina (HGB) >= 9 g/dL (obtida até 14 dias antes do início do tratamento)
• Potássio (K), cálcio total (CA) (corrigido para albumina sérica), magnésio, sódio (NA) e fósforo dentro dos limites normais para a instituição ou corrigidos para dentro dos limites normais com suplementos antes da primeira dose da medicação do estudo (obtida em 14 dias antes do início do tratamento)
• Cálcio total (CA) (corrigido para albumina sérica) dentro dos limites normais para a instituição ou corrigido para dentro dos limites normais com suplementos antes da primeira dose da medicação em estudo (obtido até 14 dias antes do início do tratamento)
• Magnésio dentro dos limites normais para a instituição ou corrigido para dentro dos limites normais com suplementos antes da primeira dose da medicação do estudo (obtido até 14 dias antes do início do tratamento)
• Sódio (NA) dentro dos limites normais para a instituição ou corrigido para dentro dos limites normais com suplementos antes da primeira dose da medicação em estudo (obtido até 14 dias antes do início do tratamento)
• Fósforo dentro dos limites normais para a instituição ou corrigido para dentro dos limites normais com suplementos antes da primeira dose da medicação do estudo (obtido até 14 dias antes do início do tratamento)
• Índice normalizado institucional (INR) = < 1,5 (obtido 14 dias antes do início do tratamento)
• Função renal adequada demonstrada por depuração de creatinina >= 30 mL/min; calculado pela fórmula de Cockcroft Gault
• Aspartato aminotransferase (aspartato transaminase [AST]) e alanina aminotransferase (alanina transaminase [ALT]) = < 3 X limite superior do normal (LSN). Se o paciente tiver metástases hepáticas, ALT e AST ainda devem ser =< 3 x LSN. Pacientes com metástases hepáticas e AST/ALT acima deste limite não serão inscritos (obtidos até 14 dias antes do início do tratamento)
• Bilirrubina sérica total = < 1,5 x LSN (a menos que o aumento da bilirrubina seja devido à síndrome de Gilbert ou de origem não hepática); ou bilirrubina total (TBILI) = < 3,0 x LSN com bilirrubina direta dentro da faixa normal em pacientes com síndrome de Gilbert bem documentada (obtida 14 dias antes do início do tratamento)
• Capacidade de engolir e reter medicação oral (sem esmagar, dissolver ou mastigar comprimidos).
• Fase Ib apenas: tratamento prévio com enzalutamida e/ou outros tratamentos aprovados para CRPC são aceitáveis
• Fase II apenas: Os participantes DEVEM ser virgens de tratamento no ambiente CRPC: ou seja, sem exposição prévia ao acetato de abiraterona e outros inibidores específicos do CYP-17; sem exposição prévia à enzalutamida ou a agentes direcionados ao receptor androgênico (AR) em investigação; e sem exposição prévia à quimioterapia e/ou RAD-223.
• Homens sexualmente ativos devem concordar em usar preservativo durante a relação sexual enquanto estiverem tomando o medicamento do estudo e por pelo menos 3 meses após interromper o tratamento do estudo. Homens sexualmente ativos não devem ter filhos durante esse período. Um preservativo é necessário para ser usado por homens vasectomizados, a fim de evitar a entrega da droga através do fluido seminal. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.
• O participante ou representante legal deve entender a natureza investigativa deste estudo e voluntariamente assinar e datar um formulário de consentimento livre e esclarecido aprovado pelo Comitê de Ética Independente/Conselho de Revisão Institucional antes de receber qualquer procedimento relacionado ao estudo.

Critério de exclusão:

• Fase II apenas: Exposição prévia ao acetato de abiraterona.
• Fase II apenas: Exposição prévia a agentes inibidores de BCL-2, como venetoclax.
• Fase II apenas: Quimioterapia prévia para doença resistente à castração. A quimioterapia administrada no cenário sensível à castração é permitida se interrompida pelo menos 4 semanas antes do início do tratamento.
• Fase II apenas: Terapia isotópica prévia com estrôncio-89, samário ou rádio-223 dentro de 12 semanas após o início do tratamento.
• Sujeito tem leucemia promieloctíica aguda
• Sujeito tem conhecido envolvimento ativo do SNC com AML
• Participantes com metástases cerebrais sintomáticas conhecidas.
• O participante tem uma malignidade concomitante ou malignidade dentro de 3 anos do início do tratamento, com exceção de carcinoma basocelular ou escamoso tratado adequadamente, câncer de pele não melanoma ou câncer cervical ressecado curativamente.
• O participante tem um histórico conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (teste não obrigatório);
• Vírus da hepatite B crônica (HBV) ou hepatite C (HCV) que requerem tratamento. Nota: indivíduos com evidência sorológica de vacinação prévia para HBV (ou seja, antigénio de superfície da hepatite B (HBs) negativo, anticorpo anti-HBs positivo e anticorpo anti-core da hepatite B (HBc) negativo) ou anticorpo anti-HBc positivo de imunoglobulinas intravenosas (IVIG) podem participar
• Infecção sistêmica descontrolada e/ou ativa (viral, bacteriana ou fúngica).

• O participante tem doença cardíaca não controlada clinicamente significativa e/ou eventos recentes, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • História de síndromes coronárias agudas (incluindo enfarte do miocárdio, angina instável, hipertensão não controlada, arritmia não controlada, acidente vascular cerebral, revascularização do miocárdio, angioplastia coronária ou colocação de stent) ou pericardite sintomática nos 12 meses anteriores ao início do tratamento
  • História cardíaca de ICC que requer tratamento ou fração de ejeção ≤ 50% ou angina crônica estável
  • Um estado de incapacidade cardiovascular da New York Heart Association Class > 2
  • Classe 2 é - Definida como doença cardíaca na qual os pacientes estão confortáveis ​​em repouso, mas a atividade física comum resulta em fadiga, palpitações, dispnéia ou dor anginosa
  • Na triagem do eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações, qualquer um dos seguintes parâmetros cardíacos: bradicardia (frequência cardíaca < 50 em repouso), taquicardia (frequência cardíaca > 90 em repouso), intervalo PR > 220 ms, intervalo QRS > 109 ms ou, Fridericia fórmula de correção (QTcF) > 450 mseg. Síndrome do QT longo congênito ou história familiar de síndrome do QT longo.
• DLCO <=65% ou FEVI <= 65&

• Tratamento com qualquer um dos seguintes dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo:

  • Terapia com esteroides para intenção antineoplásica
  • Inibidores moderados ou fortes do citocromo P450 3A (CYP3A)
  • Indutores moderados ou fortes de CYP3A
  • Medicamentos com risco conhecido de prolongar o intervalo QT ou induzir Torsades de Pointes
  • Preparações/medicamentos à base de ervas
• Os participantes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam inibidores ou indutores das enzimas CYP2C8 não são elegíveis.

• Administração ou consumo de qualquer um dos seguintes dentro de 3 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo:

  • Toranja ou produtos de toranja
  • Laranjas de Sevilha (incluindo marmelada contendo laranjas de Sevilha)
  • Carambola.
• Paciente que recebeu radioterapia =< 4 semanas antes do início do tratamento ou radiação de campo limitado para paliação =< 2 semanas antes do início do tratamento e que não se recuperou para grau 1 ou melhor de efeitos colaterais relacionados a tal terapia (as exceções incluem alopecia ) e/ou em quem >= 30% da medula óssea foi irradiada.
• Pacientes com envolvimento do sistema nervoso central (SNC).
• Pacientes com transtorno convulsivo.
• O paciente não se recuperou de todas as toxicidades relacionadas a terapias anticancerígenas anteriores para o National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (versão 5.0) grau <=1 (Exceção a este critério: pacientes com qualquer grau de alopecia são permitidos entrar no estudo).
• O participante tem qualquer outra condição médica grave e/ou não controlada concomitante que causaria, no julgamento do investigador, um risco de segurança inaceitável.
• Não quer ou não consegue seguir os requisitos do protocolo.
• Qualquer condição que, na opinião do investigador, considere o participante um candidato inadequado para receber o medicamento do estudo.