Enzalutamid mit Venetoclax bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs

Einschlusskriterien:

• Histologische oder zytologische Dokumentation der Diagnose Prostatakrebs.

• Dokumentierter progressiver metastasierter kastrationsresistenter Prostatakrebs (mCRPC) basierend auf mindestens einem der folgenden Kriterien:

  • Progression des prostataspezifischen Antigens (PSA), definiert als 25 % Anstieg gegenüber dem Ausgangswert mit einem Anstieg des absoluten Werts von mindestens 2 ng/ml, der durch einen anderen PSA-Wert mit einem Intervall von mindestens 1 Woche und einem PSA-Mindestwert von 2 bestätigt wird ng/ml.
  • Weichteilprogression definiert als eine Zunahme >= 20 % der Summe des längsten Durchmessers (LD) aller Zielläsionen basierend auf der kleinsten Summe LD seit Behandlungsbeginn oder das Auftreten einer oder mehrerer neuer Läsionen.
  • Fortschreiten der Knochenerkrankung (auswertbare Erkrankung) oder neue Knochenläsion(en) durch Knochenscan.
  • Bei Einnahme eines Antiandrogens muss eine dokumentierte Progression 6 Wochen nach Beendigung der Antiandrogentherapie vorliegen.
• Bereit, sich einer Biopsie zu unterziehen, wenn eine leicht verfügbare Biopsiestelle vorhanden ist (d. H. Knoten- oder viszerale Metastasen).
• einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0–1 haben.
• Haben Sie einen Testosteronspiegel von < 50 ng/dL. Hinweis: Die Patienten müssen den primären Androgenentzug mit einem luteinisierenden Hormon-Releasing-Hormon (LHRH)-Analogon (Agonist oder Antagonist) fortsetzen, wenn sie sich keiner Orchiektomie unterzogen haben.
• Weiße Blutkörperchen >= 1,5 x 10^9/L (innerhalb von 14 Tagen vor Behandlungsbeginn erhalten)
• Blutplättchen (UNVPLT) >= 100 x 10^9/l (innerhalb von 14 Tagen vor Behandlungsbeginn erhalten)
• Hämoglobin (HGB) >= 9 g/dL (innerhalb von 14 Tagen vor Behandlungsbeginn erhalten)
• Kalium (K), Gesamtkalzium (CA) (korrigiert um Serumalbumin), Magnesium, Natrium (NA) und Phosphor innerhalb der normalen Grenzen für die Einrichtung oder korrigiert auf innerhalb der normalen Grenzen mit Nahrungsergänzungsmitteln vor der ersten Dosis der Studienmedikation (erhalten innerhalb von 14 Tagen vor Behandlungsbeginn)
• Gesamtkalzium (CA) (korrigiert um Serumalbumin) innerhalb der normalen Grenzen für die Institution oder korrigiert innerhalb der normalen Grenzen mit Nahrungsergänzungsmitteln vor der ersten Dosis der Studienmedikation (erhalten innerhalb von 14 Tagen vor Behandlungsbeginn)
• Magnesium innerhalb der normalen Grenzen für die Institution oder korrigiert auf innerhalb der normalen Grenzen mit Nahrungsergänzungsmitteln vor der ersten Dosis der Studienmedikation (innerhalb von 14 Tagen vor Behandlungsbeginn erhalten)
• Natrium (NA) innerhalb der normalen Grenzen für die Institution oder korrigiert auf innerhalb der normalen Grenzen mit Nahrungsergänzungsmitteln vor der ersten Dosis der Studienmedikation (erhalten innerhalb von 14 Tagen vor Behandlungsbeginn)
• Phosphat innerhalb der normalen Grenzen für die Institution oder korrigiert auf innerhalb der normalen Grenzen mit Nahrungsergänzungsmitteln vor der ersten Dosis der Studienmedikation (erhalten innerhalb von 14 Tagen vor Behandlungsbeginn)
• Institutional Normalized Ratio (INR) =< 1,5 (erhalten innerhalb von 14 Tagen vor Behandlungsbeginn)
• Ausreichende Nierenfunktion, nachgewiesen durch eine Kreatinin-Clearance >= 30 ml/min; berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel
• Aspartat-Aminotransferase (Aspartat-Transaminase [AST]) und Alanin-Aminotransferase (Alanin-Transaminase [ALT]) = < 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN). Wenn der Patient Lebermetastasen hat, müssen ALT und AST immer noch = < 3 x ULN sein. Patienten mit Lebermetastasen und AST/ALT über diesem Grenzwert werden nicht aufgenommen (innerhalb von 14 Tagen vor Behandlungsbeginn erhalten)
• Gesamtserumbilirubin = < 1,5 x ULN (es sei denn, der Bilirubinanstieg ist auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen oder nicht hepatischen Ursprungs); oder Gesamtbilirubin (TBILI) = < 3,0 x ULN mit direktem Bilirubin im Normbereich bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom (erhalten innerhalb von 14 Tagen vor Behandlungsbeginn)
• Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten (ohne Tabletten zu zerkleinern, aufzulösen oder zu kauen).
• Nur Phase Ib: Eine frühere Behandlung mit Enzalutamid und/oder andere zugelassene Behandlungen für CRPC sind akzeptabel
• Nur Phase II: Die Teilnehmer MÜSSEN in der CRPC-Einstellung behandlungsnaiv sein: d. h. keine vorherige Exposition gegenüber Abirateronacetat oder anderen spezifischen CYP-17-Inhibitoren; keine vorherige Exposition gegenüber Enzalutamid oder gegen Androgenrezeptoren (AR) gerichteten Prüfmitteln; und keine vorherige Chemotherapie und/oder RAD-223.
• Sexuell aktive Männer müssen zustimmen, während der Einnahme des Studienmedikaments und für mindestens 3 Monate nach Beendigung der Studienbehandlung beim Geschlechtsverkehr ein Kondom zu verwenden. Sexuell aktive Männer sollten während dieser Zeit kein Kind zeugen. Vasektomierte Männer müssen ein Kondom verwenden, um die Abgabe des Medikaments über die Samenflüssigkeit zu verhindern. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während ihr Partner an dieser Studie teilnimmt, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Der Teilnehmer oder gesetzliche Vertreter muss den Untersuchungscharakter dieser Studie verstehen und freiwillig eine schriftliche Einverständniserklärung unterzeichnen und datieren, die von einer unabhängigen Ethikkommission/einem Institutional Review Board genehmigt wurde, bevor er ein studienbezogenes Verfahren erhält.

Ausschlusskriterien:

• Nur Phase II: Vorherige Exposition gegenüber Abirateronacetat.
• Nur Phase II: Vorherige Exposition gegenüber BCL-2-Inhibitoren wie Venetoclax.
• Nur Phase II: Vorherige Chemotherapie bei kastrationsresistenter Erkrankung. Eine Chemotherapie im kastrationssensitiven Setting ist zulässig, wenn sie mindestens 4 Wochen vor Behandlungsbeginn beendet wird.
• Nur Phase II: Vorherige Isotopentherapie mit Strontium-89, Samarium oder Radium-223 innerhalb von 12 Wochen nach Behandlungsbeginn.
• Das Subjekt hat akute Promyelozytenleukämie
• Das Subjekt hat eine bekannte aktive ZNS-Beteiligung an AML
• Teilnehmer mit bekannten symptomatischen Hirnmetastasen.
• Der Teilnehmer hat eine gleichzeitige Malignität oder eine Malignität innerhalb von 3 Jahren nach Behandlungsbeginn, mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom, nicht-melanomatosem Hautkrebs oder kurativ reseziertem Gebärmutterhalskrebs.
• Der Teilnehmer hat eine bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (Test nicht obligatorisch);
• Chronisches Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis C (HCV), das einer Behandlung bedarf. Hinweis: Patienten mit serologischem Nachweis einer vorherigen Impfung gegen HBV (d. h. Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBs) negativ, Anti-HBs-Antikörper positiv und Anti-Hepatitis-B-Kern (HBc)-Antikörper negativ) oder positive Anti-HBc-Antikörper aus intravenösen Immunglobulinen (IVIG) können teilnehmen
• Unkontrollierte und/oder aktive systemische Infektion (viral, bakteriell oder durch Pilze).

• Der Teilnehmer hat eine klinisch signifikante, unkontrollierte Herzerkrankung und/oder kürzlich aufgetretene Ereignisse, einschließlich eines der folgenden:

  • Vorgeschichte von akuten Koronarsyndromen (einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, unkontrollierter Hypertonie, unkontrollierter Arrhythmie, Schlaganfall, Koronararterien-Bypass-Operation, Koronarangioplastie oder Stenting) oder symptomatischer Perikarditis innerhalb von 12 Monaten vor Behandlungsbeginn
  • Herzinsuffizienz mit behandlungsbedürftiger CHF oder Ejektionsfraktion ≤ 50 % oder chronisch stabile Angina pectoris
  • Ein kardiovaskulärer Behinderungsstatus der New York Heart Association-Klasse > 2
  • Klasse 2 ist - Definiert als Herzerkrankung, bei der sich die Patienten in Ruhe wohlfühlen, aber normale körperliche Aktivität zu Müdigkeit, Herzklopfen, Atemnot oder Angina pectoris führt
  • Beim Screening einer 12-Kanal-Elektrokardiographie (EKG) einer der folgenden Herzparameter: Bradykardie (Herzfrequenz < 50 in Ruhe), Tachykardie (Herzfrequenz > 90 in Ruhe), PR-Intervall > 220 ms, QRS-Intervall > 109 ms oder Fridericia-Syndrom Korrekturformel (QTcF) > 450 msec. Angeborenes Long-QT-Syndrom oder Familiengeschichte des Long-QT-Syndroms.
• DLCO <= 65 % oder FEVI <= 65&

• Behandlung mit einem der folgenden Arzneimittel innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments:

  • Steroidtherapie für antineoplastische Zwecke
  • Moderate oder starke Cytochrom P450 3A (CYP3A)-Inhibitoren
  • Moderate oder starke CYP3A-Induktoren
  • Medikamente, die ein bekanntes Risiko haben, das QT-Intervall zu verlängern oder Torsades de Pointes zu induzieren
  • Pflanzliche Präparate/Medikamente
• Teilnehmer, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die Inhibitoren oder Induktoren von CYP2C8-Enzymen sind, sind nicht teilnahmeberechtigt.

• Verabreichung oder Einnahme eines der folgenden Arzneimittel innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments:

  • Grapefruit oder Grapefruitprodukte
  • Sevilla-Orangen (einschließlich Marmelade mit Sevilla-Orangen)
  • Sternfrucht.
• Patient, der eine Strahlentherapie =< 4 Wochen vor Beginn der Behandlung oder Bestrahlung mit begrenztem Feld zur Palliation =< 2 Wochen vor Behandlungsbeginn erhalten hat und sich von den damit verbundenen Nebenwirkungen einer solchen Therapie nicht auf Grad 1 oder besser erholt hat (Ausnahmen umfassen Alopezie ) und/oder bei denen >= 30 % des Knochenmarks bestrahlt wurden.
• Patienten mit Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS).
• Patienten mit Anfallsleiden.
• Der Patient hat sich nicht von allen Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Krebstherapien gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (Version 5.0) des National Cancer Institute (NCI) erholt Grad < = 1 (Ausnahme von diesem Kriterium: Patienten mit Alopezie jeden Grades sind erlaubt um ins Studium einzusteigen).
• Der Teilnehmer hat gleichzeitig eine andere schwere und/oder unkontrollierte Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes ein inakzeptables Sicherheitsrisiko darstellen würde.
• Nicht willens oder nicht in der Lage, die Protokollanforderungen zu befolgen.
• Jeder Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes den Teilnehmer als ungeeigneten Kandidaten für die Verabreichung des Studienmedikaments erachtet.