Enzalutamid med Venetoclax til behandling af patienter med metastatisk kastrationsresistent prostatakræft

Inklusionskriterier:

• Histologisk eller cytologisk dokumentation for diagnose af prostatacancer.

• Dokumenteret progressiv metastatisk kastratresistent prostatacancer (mCRPC) baseret på mindst et af følgende kriterier:

  • Prostataspecifik antigen (PSA) progression defineret som en stigning på 25 % i forhold til baseline-værdien med en stigning i den absolutte værdi på mindst 2 ng/ml, der bekræftes af et andet PSA-niveau med et minimum af 1 uges interval og et minimum PSA på 2 ng/ml.
  • Progression af blødt væv defineret som en stigning >= 20 % i summen af ​​den længste diameter (LD) af alle mållæsioner baseret på den mindste sum LD siden behandlingen startede eller fremkomsten af ​​en eller flere nye læsioner.
  • Progression af knoglesygdom (evaluerbar sygdom) eller nye knoglelæsioner ved knoglescanning.
  • Hvis på et anti-androgen, skal det have dokumenteret progression 6 uger efter ophør af anti-androgen behandling.
• Villig til at gennemgå en biopsi, hvis et let tilgængeligt biopsisted er til stede (dvs. nodal eller visceral metastase).
• Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 - 1.
• Har testosteronniveau på < 50 ng/dL. Bemærk: Patienter skal fortsætte med primær androgen-deprivation med en luteiniserende hormon-frigivende hormon (LHRH)-analog (agonist eller antagonist), hvis de ikke har gennemgået orkiektomi.
• Hvide blodlegemer >= 1,5 x 10^9/L (opnået inden for 14 dage før behandlingsstart)
• Blodplader (UNVPLT) >= 100 x 10^9/L (opnået inden for 14 dage før behandlingsstart)
• Hæmoglobin (HGB) >= 9 g/dL (opnået inden for 14 dage før behandlingsstart)
• Kalium (K), total calcium (CA) (korrigeret for serumalbumin), magnesium, natrium (NA) og fosfor inden for normale grænser for institutionen eller korrigeret til inden for normale grænser med tilskud før første dosis af undersøgelsesmedicin (opnået inden for 14 dage før behandlingsstart)
• Total calcium (CA) (korrigeret for serumalbumin) inden for normale grænser for institutionen eller korrigeret til inden for normale grænser med tilskud før første dosis af undersøgelsesmedicin (opnået inden for 14 dage før behandlingsstart)
• Magnesium inden for normale grænser for institutionen eller korrigeret til inden for normale grænser med tilskud før første dosis af undersøgelsesmedicin (opnået inden for 14 dage før behandlingsstart)
• Natrium (NA) inden for normale grænser for institutionen eller korrigeret til inden for normale grænser med tilskud før første dosis af undersøgelsesmedicin (opnået inden for 14 dage før behandlingsstart)
• Fosfor inden for normale grænser for institutionen eller korrigeret til inden for normale grænser med tilskud før første dosis af undersøgelsesmedicin (opnået inden for 14 dage før behandlingsstart)
• Institutional normalized ratio (INR) =< 1,5 (opnået inden for 14 dage før behandlingsstart)
• Tilstrækkelig nyrefunktion som vist ved en kreatininclearance >= 30 ml/min; beregnet ved hjælp af Cockcroft Gault-formlen
• Aspartataminotransferase (aspartattransaminase [AST]) og alaninaminotransferase (alanintransaminase [ALT]) =< 3 X øvre normalgrænse (ULN). Hvis patienten har levermetastaser, skal ALAT og ASAT stadig være =< 3 x ULN. Patienter med levermetastaser og ASAT/ALAT over denne grænse vil ikke blive indskrevet (opnået inden for 14 dage før behandlingsstart)
• Total serumbilirubin =< 1,5 x ULN (medmindre bilirubinstigningen skyldes Gilberts syndrom eller af ikke-hepatisk oprindelse); eller total bilirubin (TBILI) =< 3,0 x ULN med direkte bilirubin inden for normalområdet hos patienter med veldokumenteret Gilberts syndrom (opnået inden for 14 dage før behandlingsstart)
• Evne til at sluge og beholde oral medicin (uden at knuse, opløse eller tygge tabletter).
• Kun fase Ib: Tidligere enzalutamidbehandling og/eller andre godkendte behandlinger for CRPC er acceptable
• Kun fase II: Deltagerne SKAL være behandlingsnaive i CRPC-indstillingen: dvs. ingen tidligere eksponering for abirateronacetat andre specifikke CYP-17-hæmmere; ingen tidligere eksponering for enzalutamid eller forsøgsmidler målrettet mod androgenreceptorer (AR); og ingen tidligere eksponering for kemoterapi og eller RAD-223.
• Seksuelt aktive mænd skal acceptere at bruge kondom under samleje, mens de tager undersøgelseslægemidlet og i mindst 3 måneder efter, at undersøgelsesbehandlingen er stoppet. Seksuelt aktive mænd bør ikke få et barn i denne periode. Et kondom skal bruges af vasektomiserede mænd for at forhindre levering af lægemidlet via sædvæske. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Deltageren eller den juridiske repræsentant skal forstå undersøgelsens karakter af denne undersøgelse og frivilligt underskrive og datere en uafhængig etisk komité/institutionel vurderingsudvalg, der er godkendt skriftligt informeret samtykkeformular, før de modtager en undersøgelsesrelateret procedure.

Ekskluderingskriterier:

• Kun fase II: Tidligere eksponering for abirateronacetat.
• Kun fase II: Tidligere eksponering for BCL-2-hæmmere som venetoclax.
• Kun fase II: Tidligere kemoterapi for kastrationsresistent sygdom. Kemoterapi givet i kastrationsfølsomme omgivelser er tilladt, hvis den stoppes mindst 4 uger før behandlingsstart.
• Kun fase II: Forudgående isotopbehandling med strontium-89, samarium eller radium-223 inden for 12 uger efter behandlingsstart.
• Personen har akut promyeloctyisk leukæmi
• Forsøgspersonen har kendt aktiv CNS-involvering med AML
• Deltagere med kendte symptomatiske hjernemetastaser.
• Deltageren har en samtidig malignitet eller malignitet inden for 3 år efter behandlingsstart, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet basal- eller pladecellekræft, ikke-melanomatøs hudkræft eller kurativt resekeret livmoderhalskræft.
• Deltageren har en kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion (test er ikke obligatorisk);
• Kronisk hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C (HCV), der kræver behandling. Bemærk: forsøgspersoner med serologiske beviser på forudgående vaccination mod HBV (dvs. hepatitis B overflade (HBs) antigen negativ-, anti-HBs antistof positive og anti-hepatitis B kerne (HBc) antistof negativ) eller positivt anti-HBc antistof fra intravenøse immunglobuliner (IVIG) kan deltage
• Ukontrolleret og/eller aktiv systemisk infektion (viral, bakteriel eller svampe).

• Deltageren har klinisk signifikant, ukontrolleret hjertesygdom og/eller nylige hændelser, herunder et af følgende:

  • Anamnese med akutte koronare syndromer (herunder myokardieinfarkt, ustabil angina, ukontrolleret hypertension, ukontrolleret arytmi, slagtilfælde, koronar bypasstransplantation, koronar angioplastik eller stenting) eller symptomatisk perikarditis inden for 12 måneder før behandlingsstart
  • Hjertehistorie med CHF, der kræver behandling eller ejektionsfraktion ≤ 50 % eller kronisk stabil angina
  • En kardiovaskulær handicapstatus for New York Heart Association klasse > 2
  • Klasse 2 er - Defineret som hjertesygdom, hvor patienter er komfortable i hvile, men almindelig fysisk aktivitet resulterer i træthed, hjertebanken, dyspnø eller angina smerter
  • Ved screening af 12-aflednings elektrokardiografi (EKG), en af ​​følgende hjerteparametre: bradykardi (puls < 50 i hvile), takykardi (puls > 90 i hvile), PR-interval > 220 msek, QRS-interval > 109 msek eller, Fridericias korrektionsformel (QTcF) > 450 msek. Medfødt langt QT-syndrom eller familiehistorie med langt QT-syndrom.
• DLCO <=65% eller FEVI <= 65&

• Behandling med et af følgende inden for 7 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet:

  • Steroidterapi til anti-neoplastisk hensigt
  • Moderate eller stærke cytochrom P450 3A (CYP3A) hæmmere
  • Moderate eller stærke CYP3A-inducere
  • Medicin, der har en kendt risiko for at forlænge QT-intervallet eller inducere Torsades de Pointes
  • Urtepræparater/medicin
• Deltagere, der modtager medicin eller stoffer, der er inhibitorer eller inducere af CYP2C8-enzymer, er ikke kvalificerede.

• Administration eller indtagelse af et eller flere af følgende inden for 3 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet:

  • Grapefrugt eller grapefrugtprodukter
  • Sevilla-appelsiner (herunder marmelade indeholdende Sevilla-appelsiner)
  • Stjernefrugt.
• Patient, der har modtaget strålebehandling =< 4 uger før behandlingsstart eller begrænset feltstråling til palliation =< 2 uger før behandlingsstart, og som ikke er kommet sig til grad 1 eller bedre efter relaterede bivirkninger af en sådan behandling (undtagelser omfatter alopeci ) og/eller hos hvem >= 30 % af knoglemarven blev bestrålet.
• Patienter med involvering af centralnervesystemet (CNS).
• Patienter med anfaldsforstyrrelse.
• Patienten er ikke kommet sig over alle toksiciteter relateret til tidligere anticancerbehandlinger til National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (version 5.0) grad < =1 (undtagelse fra dette kriterium: patienter med enhver grad af alopeci er tilladt for at komme ind på studiet).
• Deltageren har enhver anden samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand, der efter investigatorens vurdering ville forårsage en uacceptabel sikkerhedsrisiko.
• Uvillig eller ude af stand til at følge protokolkrav.
• Enhver tilstand, som efter investigators mening anser deltageren for at være en uegnet kandidat til at modtage undersøgelseslægemidlet.