Enzalutamid s venetoclaxem v léčbě pacientů s metastatickou kastrací rezistentní rakovinou prostaty

Kritéria pro zařazení:

• Histologická nebo cytologická dokumentace diagnózy karcinomu prostaty.

• Dokumentovaný progresivní metastatický kastračně rezistentní karcinom prostaty (mCRPC) na základě alespoň jednoho z následujících kritérií:

  • Progrese prostatického specifického antigenu (PSA) definovaná jako 25% zvýšení nad výchozí hodnotu se zvýšením absolutní hodnoty alespoň o 2 ng/ml, které je potvrzeno další hladinou PSA s minimálně 1 týdenním intervalem a minimálním PSA 2 ng/ml.
  • Progrese měkkých tkání definovaná jako zvýšení >= 20 % součtu nejdelšího průměru (LD) všech cílových lézí na základě nejmenšího součtu LD od zahájení léčby nebo objevení se jedné nebo více nových lézí.
  • Progrese onemocnění kostí (hodnotitelné onemocnění) nebo nových kostních lézí pomocí kostního skenu.
  • Pokud je na antiandrogenu, musí mít zdokumentovanou progresi 6 týdnů po ukončení antiandrogenní terapie.
• Ochota podstoupit biopsii, pokud je přítomno snadno dostupné místo biopsie (tj. uzlinové nebo viscerální metastázy).
• Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1.
• Mít hladinu testosteronu < 50 ng/dl. Poznámka: Pacienti musí pokračovat v primární androgenní deprivaci s analogem hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH) (agonista nebo antagonista), pokud nepodstoupili orchiektomii.
• Bílé krvinky >= 1,5 x 10^9/l (získané během 14 dnů před zahájením léčby)
• Krevní destičky (UNVPLT) >= 100 x 10^9/l (získáno do 14 dnů před zahájením léčby)
• Hemoglobin (HGB) >= 9 g/dl (získáno do 14 dnů před zahájením léčby)
• Draslík (K), celkový vápník (CA) (upraveno na sérový albumin), hořčík, sodík (NA) a fosfor v rámci normálních limitů pro instituci nebo upravené na normální limity pomocí doplňků před první dávkou studijního léku (získáno do 14 dnů před zahájením léčby)
• Celkový vápník (CA) (upravený na sérový albumin) v rámci normálních limitů pro instituci nebo upravený na normální limity pomocí doplňků před první dávkou studijního léku (získaný do 14 dnů před zahájením léčby)
• Hořčík v rámci normálních limitů pro instituci nebo upravený na normální limity pomocí doplňků před první dávkou studovaného léku (získáno do 14 dnů před zahájením léčby)
• Sodík (NA) v rámci normálních limitů pro instituci nebo upravený na normální limity suplementy před první dávkou studovaného léku (získaný do 14 dnů před zahájením léčby)
• Fosfor v rámci normálních limitů pro instituci nebo korigovaný na normální limity pomocí doplňků před první dávkou studijního léku (získáno do 14 dnů před zahájením léčby)
• Institucionální normalizovaný poměr (INR) = < 1,5 (získáno během 14 dnů před zahájením léčby)
• Adekvátní renální funkce prokázaná clearance kreatininu >= 30 ml/min; vypočítaný podle Cockcroft Gaultova vzorce
• Aspartátaminotransferáza (aspartáttransamináza [AST]) a alaninaminotransferáza (alanintransamináza [ALT]) =< 3 x horní hranice normy (ULN). Pokud má pacient jaterní metastázy, ALT a AST musí být stále =< 3 x ULN. Pacienti s jaterními metastázami a AST/ALT nad tento limit nebudou zařazeni (získáno během 14 dnů před zahájením léčby)
• Celkový sérový bilirubin = < 1,5 x ULN (pokud vzestup bilirubinu není způsoben Gilbertovým syndromem nebo nehepatálního původu); nebo celkový bilirubin (TBILI) = < 3,0 x ULN s přímým bilirubinem v normálním rozmezí u pacientů s dobře zdokumentovaným Gilbertovým syndromem (získáno do 14 dnů před zahájením léčby)
• Schopnost polykat a uchovávat perorální léky (bez drcení, rozpouštění nebo žvýkání tablet).
• Pouze fáze Ib: Předchozí léčba enzalutamidem a/nebo jiná schválená léčba CRPC jsou přijatelné
• Pouze fáze II: Účastníci MUSÍ být naivní v podmínkách CRPC: tj. bez předchozí expozice abirateron acetátu jiným specifickým inhibitorům CYP-17; žádná předchozí expozice enzalutamidu nebo zkoumaným látkám cíleným na androgenní receptor (AR); a žádná předchozí expozice chemoterapii nebo RAD-223.
• Sexuálně aktivní muži musí souhlasit s používáním kondomu během pohlavního styku během užívání studovaného léku a po dobu alespoň 3 měsíců po ukončení studijní léčby. Sexuálně aktivní muži by v tomto období neměli zplodit dítě. Muži po vazektomii musí používat kondom, aby se zabránilo dodávání léku prostřednictvím semenné tekutiny. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná v době, kdy se její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Účastník nebo zákonný zástupce musí rozumět vyšetřovací povaze této studie a před obdržením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií musí dobrovolně podepsat a uvést datum písemného informovaného souhlasu schváleného nezávislou etickou komisí / institucionálním kontrolním výborem.

Kritéria vyloučení:

• Pouze fáze II: Předchozí expozice abirateron acetátu.
• Pouze fáze II: Předchozí expozice inhibitorům BCL-2, jako je venetoklax.
• Pouze fáze II: Předchozí chemoterapie pro kastračně rezistentní onemocnění. Chemoterapie podávaná v prostředí citlivém na kastraci je přípustná, pokud je ukončena nejméně 4 týdny před zahájením léčby.
• Pouze fáze II: Předchozí izotopová terapie stroncium-89, samarium nebo radium-223 během 12 týdnů od zahájení léčby.
• Subjekt má akutní promyelotyickou leukémii
• Subjekt má známé aktivní zapojení CNS s AML
• Účastníci se známými symptomatickými mozkovými metastázami.
• Účastník má souběžnou malignitu nebo malignitu do 3 let od zahájení léčby, s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu, nemelanomatózního karcinomu kůže nebo kurativního resekovaného karcinomu děložního čípku.
• Účastník má v minulosti známou infekci virem lidské imunodeficience (HIV) (testování není povinné);
• Chronická hepatitida B (HBV) nebo hepatitida C (HCV) vyžadující léčbu. Poznámka: jedinci se sérologickým důkazem předchozího očkování proti HBV (tj. mohou se účastnit povrchové (HBs) antigeny hepatitidy B, pozitivní anti-HBs protilátky a anti-hepatitida B jádrové protilátky (HBc) negativní) nebo pozitivní anti-HBc protilátka z intravenózních imunoglobulinů (IVIG)
• Nekontrolovaná a/nebo aktivní systémová infekce (virová, bakteriální nebo plísňová).

• Účastník má klinicky významné, nekontrolované srdeční onemocnění a/nebo nedávné příhody včetně některé z následujících:

  • Anamnéza akutních koronárních syndromů (včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, nekontrolované hypertenze, nekontrolované arytmie, cévní mozkové příhody, bypassu koronární tepny, koronární angioplastiky nebo stentování) nebo symptomatická perikarditida během 12 měsíců před zahájením léčby
  • Srdeční chronické srdeční selhání vyžadující léčbu nebo ejekční frakce ≤ 50 % nebo chronická stabilní angina pectoris
  • Stav kardiovaskulárního postižení třídy New York Heart Association > 2
  • Třída 2 je – definována jako srdeční onemocnění, při kterém jsou pacienti v klidu, ale běžná fyzická aktivita má za následek únavu, bušení srdce, dušnost nebo bolest při angíně
  • Při screeningu 12svodové elektrokardiografie (EKG) některý z následujících srdečních parametrů: bradykardie (srdeční frekvence < 50 v klidu), tachykardie (srdeční frekvence > 90 v klidu), interval PR > 220 ms, interval QRS > 109 ms nebo Fridericia korekční vzorec (QTcF) > 450 ms. Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT.
• DLCO <=65 % nebo FEVI <= 65&

• Léčba kterýmkoli z následujících léků během 7 dnů před první dávkou studovaného léku:

  • Steroidní terapie pro antineoplastický záměr
  • Středně silné nebo silné inhibitory cytochromu P450 3A (CYP3A).
  • Střední nebo silné induktory CYP3A
  • Léky, u kterých je známé riziko prodloužení QT intervalu nebo vyvolání Torsades de Pointes
  • Bylinné přípravky/léky
• Účastníci, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, které jsou inhibitory nebo induktory enzymů CYP2C8, nejsou způsobilí.

• Podávání nebo konzumace některého z následujících léků během 3 dnů před první dávkou studovaného léku:

  • Grapefruit nebo výrobky z grapefruitu
  • Sevillské pomeranče (včetně marmelády obsahující sevillské pomeranče)
  • Hvězdné ovoce.
• Pacient, který podstoupil radioterapii =< 4 týdny před zahájením léčby nebo omezené ozařování v terénu pro paliaci =< 2 týdny před zahájením léčby a který se nezotavil na stupeň 1 nebo lepší ze souvisejících vedlejších účinků takové léčby (výjimky zahrnují alopecie ) a/nebo u kterých bylo ozářeno >= 30 % kostní dřeně.
• Pacienti s postižením centrálního nervového systému (CNS).
• Pacienti se záchvatovou poruchou.
• Pacient se nezotavil ze všech toxicit souvisejících s předchozí protinádorovou terapií podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (verze 5.0) National Cancer Institute (NCI) (verze 5.0) stupeň < =1 (Výjimka z tohoto kritéria: pacienti s jakýmkoli stupněm alopecie jsou povoleni vstoupit do studia).
• Účastník má jakýkoli jiný souběžný závažný a/nebo nekontrolovaný zdravotní stav, který by podle úsudku vyšetřovatele způsobil nepřijatelné bezpečnostní riziko.
• Neochota nebo neschopnost dodržovat požadavky protokolu.
• Jakýkoli stav, který podle názoru zkoušejícího považuje účastníka za nevhodného kandidáta pro podávání studovaného léku.