Энзалутамид с венетоклаксом в лечении пациентов с метастатическим раком предстательной железы, резистентным к кастрации

Критерии включения:

• Гистологическая или цитологическая документация диагноза рака предстательной железы.

• Документально подтвержденный прогрессирующий метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы (мКРРПЖ) на основании хотя бы одного из следующих критериев:

  • Прогрессирование специфического антигена простаты (ПСА) определяется как увеличение на 25% по сравнению с исходным значением с увеличением абсолютного значения не менее чем на 2 нг/мл, что подтверждается другим уровнем ПСА с интервалом не менее 1 недели и минимальным ПСА 2 нг/мл.
  • Прогрессирование в мягких тканях определяется как увеличение >= 20% суммы наибольшего диаметра (LD) всех поражений-мишеней на основе наименьшей суммы LD с момента начала лечения или появление одного или нескольких новых поражений.
  • Прогрессирование заболевания костей (заболевание, поддающееся оценке) или появление новых поражений костей при сканировании костей.
  • При приеме антиандрогенов должно быть задокументировано прогрессирование через 6 недель после прекращения антиандрогенной терапии.
• Готов пройти биопсию, если имеется легкодоступный участок биопсии (например, узловой или висцеральный метастаз).
• Иметь статус производительности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0–1.
• Уровень тестостерона < 50 нг/дл. Примечание. Пациенты должны продолжать первичную андрогенную депривацию с помощью аналога лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона (ЛГРГ) (агониста или антагониста), если они не перенесли орхиэктомию.
• Лейкоциты >= 1,5 x 10^9/л (получены в течение 14 дней до начала лечения)
• Тромбоциты (UNVPLT) >= 100 x 10^9/л (получены в течение 14 дней до начала лечения)
• Гемоглобин (HGB) >= 9 г/дл (получено в течение 14 дней до начала лечения)
• Калий (K), общий кальций (CA) (с поправкой на сывороточный альбумин), магний, натрий (NA) и фосфор в пределах нормы для учреждения или с поправкой на норму с добавками до первой дозы исследуемого препарата (получено в течение 14 дней). до начала лечения)
• Общий кальций (CA) (с поправкой на сывороточный альбумин) в пределах нормы для учреждения или с поправкой на норму с добавками перед первой дозой исследуемого препарата (получено в течение 14 дней до начала лечения)
• Магний в пределах нормы для учреждения или скорректирован до нормы с добавками перед первой дозой исследуемого препарата (получен в течение 14 дней до начала лечения)
• Натрий (NA) в пределах нормы для учреждения или скорректирован до нормы с добавками перед первой дозой исследуемого препарата (получено в течение 14 дней до начала лечения)
• Фосфор в пределах нормы для учреждения или скорректирован до нормы с добавками перед первой дозой исследуемого препарата (получен в течение 14 дней до начала лечения)
• Институциональное нормализованное отношение (INR) = < 1,5 (получено в течение 14 дней до начала лечения)
• Адекватная функция почек, о чем свидетельствует клиренс креатинина >= 30 мл/мин; рассчитано по формуле Кокрофта-Голта
• Аспартатаминотрансфераза (аспартатаминотрансфераза [АСТ]) и аланинаминотрансфераза (аланинтрансаминаза [АЛТ]) = < 3 X верхний предел нормы (ВГН). Если у пациента есть метастазы в печень, АЛТ и АСТ должны быть < 3 x ULN. Пациенты с метастазами в печень и уровнем АСТ/АЛТ выше этого предела не будут включены в исследование (полученные в течение 14 дней до начала лечения).
• Общий билирубин сыворотки = < 1,5 x ULN (за исключением случаев, когда повышение билирубина связано с синдромом Жильбера или внепеченочного происхождения); или общий билирубин (ТБИЛИ) = < 3,0 x ВГН с прямым билирубином в пределах нормы у пациентов с хорошо документированным синдромом Жильбера (данные в течение 14 дней до начала лечения)
• Способность проглатывать и удерживать пероральные лекарства (без дробления, растворения или жевания таблеток).
• Только фаза Ib: допустимо предшествующее лечение энзалутамидом и/или другие одобренные методы лечения КРРПЖ.
• Только фаза II: участники ДОЛЖНЫ быть наивными в условиях КРРПЖ: т. е. ранее не подвергались воздействию абиратерона ацетата и других специфических ингибиторов CYP-17; отсутствие предшествующего воздействия энзалутамида или исследуемых препаратов, нацеленных на рецепторы андрогенов (AR); и отсутствие предшествующего воздействия химиотерапии и/или RAD-223.
• Сексуально активные мужчины должны дать согласие на использование презерватива во время полового акта во время приема исследуемого препарата и в течение как минимум 3 месяцев после прекращения приема исследуемого препарата. Сексуально активные мужчины не должны заводить ребенка в этот период. Мужчинам, перенесшим вазэктомию, необходимо использовать презерватив, чтобы предотвратить попадание препарата через семенную жидкость. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, в то время как ее партнер участвует в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Участник или законный представитель должен понимать исследовательский характер этого исследования и добровольно подписать и поставить дату письменного информированного согласия, утвержденного Независимым комитетом по этике/Институциональным наблюдательным советом, до получения любой процедуры, связанной с исследованием.

Критерий исключения:

• Только фаза II: предварительное воздействие абиратерона ацетата.
• Только фаза II: предварительное воздействие ингибиторов BCL-2, таких как венетоклакс.
• Только фаза II: предшествующая химиотерапия резистентного к кастрации заболевания. Химиотерапия, проводимая в условиях, чувствительных к кастрации, допустима, если ее прекратить не менее чем за 4 недели до начала лечения.
• Только фаза II: предшествующая изотопная терапия стронцием-89, самарием или радием-223 в течение 12 недель после начала лечения.
• У субъекта острый промиелолейкоз.
• Субъект знает об активном вовлечении ЦНС в ОМЛ.
• Участники с известными симптоматическими метастазами в головной мозг.
• У участника имеется сопутствующее злокачественное новообразование или злокачественное новообразование в течение 3 лет после начала лечения, за исключением адекватно пролеченной базально- или плоскоклеточной карциномы, немеланоматозного рака кожи или радикально удаленного рака шейки матки.
• У участника есть известная история инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (тестирование не является обязательным);
• Хронический вирусный гепатит B (HBV) или гепатит C (HCV), требующий лечения. Примечание: субъекты с серологическими признаками предшествующей вакцинации против ВГВ (т. поверхностный антиген гепатита В (HBs) отрицательный, анти-HBs положительный антитело и антигепатит B ядерный (HBc) антитела отрицательный) или положительный анти-HBc антитела от внутривенных иммуноглобулинов (IVIG) могут участвовать
• Неконтролируемая и/или активная системная инфекция (вирусная, бактериальная или грибковая).

• У участника имеется клинически значимое неконтролируемое заболевание сердца и/или недавние события, включая любое из следующего:

  • История острых коронарных синдромов (включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, неконтролируемую гипертензию, неконтролируемую аритмию, инсульт, аортокоронарное шунтирование, коронарную ангиопластику или стентирование) или симптоматический перикардит в течение 12 месяцев до начала лечения
  • Наличие в анамнезе ЗСН, требующей лечения, или фракции выброса ≤ 50%, или хронической стабильной стенокардии
  • Статус сердечно-сосудистой инвалидности класса New York Heart Association > 2
  • Класс 2 - определяется как сердечное заболевание, при котором пациенты чувствуют себя комфортно в состоянии покоя, но обычная физическая активность приводит к усталости, учащенному сердцебиению, одышке или стенокардии.
  • При скрининговой электрокардиографии (ЭКГ) в 12 отведениях любой из следующих сердечных параметров: брадикардия (частота сердечных сокращений < 50 в покое), тахикардия (частота сердечных сокращений > 90 в покое), интервал PR > 220 мс, интервал QRS > 109 мс или синдром Фридериции. поправочная формула (QTcF) > 450 мс. Врожденный синдром удлиненного интервала QT или синдром удлиненного интервала QT в семейном анамнезе.
• DLCO <= 65% или FEVI <= 65&

• Лечение любым из следующих препаратов в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата:

  • Стероидная терапия в противоопухолевых целях
  • Умеренные или сильные ингибиторы цитохрома P450 3A (CYP3A)
  • Умеренные или сильные индукторы CYP3A
  • Лекарства, которые имеют известный риск удлинения интервала QT или индукции пируэтной желудочковой тахикардии.
  • Травяные препараты/лекарства
• Участники, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые являются ингибиторами или индукторами ферментов CYP2C8, не допускаются.

• Введение или потребление любого из следующих препаратов в течение 3 дней до первой дозы исследуемого препарата:

  • Грейпфрут или продукты из грейпфрута
  • Апельсины севильи (включая мармелад, содержащий апельсины севильи)
  • Звездный фрукт.
• Пациенты, получившие лучевую терапию =< 4 недель до начала лечения или облучение ограниченным полем для паллиативной терапии =< 2 недель до начала лечения и не восстановившиеся до степени 1 или лучше от сопутствующих побочных эффектов такой терапии (исключения включают алопецию). ) и/или у которых было облучено >= 30% костного мозга.
• Пациенты с поражением центральной нервной системы (ЦНС).
• Пациенты с судорожным синдромом.
• Пациент не оправился от всех видов токсичности, связанных с предшествующей противоопухолевой терапией в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI) (версия 5.0), степень <=1 (Исключение из этого критерия: допускаются пациенты с любой степенью алопеции). войти в исследование).
• У участника есть любое другое сопутствующее тяжелое и/или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, может вызвать неприемлемый риск для безопасности.
• Нежелание или неспособность следовать требованиям протокола.
• Любое состояние, которое, по мнению исследователя, делает участника неподходящим кандидатом для получения исследуемого препарата.