Enzalutamide met Venetoclax bij de behandeling van patiënten met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker

Inclusiecriteria:

• Histologische of cytologische documentatie van de diagnose van prostaatkanker.

• Gedocumenteerde progressieve gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (mCRPC) op basis van ten minste een van de volgende criteria:

  • Prostaatspecifiek antigeen (PSA)-progressie gedefinieerd als 25% toename ten opzichte van de uitgangswaarde met een toename van de absolute waarde van ten minste 2 ng/ml die wordt bevestigd door een ander PSA-niveau met een interval van minimaal 1 week en een minimale PSA van 2 ng/ml.
  • Wekedelenprogressie gedefinieerd als een toename >= 20% in de som van de langste diameter (LD) van alle doellaesies op basis van de kleinste som LD sinds de start van de behandeling of het verschijnen van een of meer nieuwe laesies.
  • Progressie van botziekte (evalueerbare ziekte) of, nieuwe botlaesie(s), door botscan.
  • Als u een anti-androgeen gebruikt, moet de progressie 6 weken na het stoppen van de anti-androgeentherapie gedocumenteerd zijn.
• Bereid zijn om een ​​biopsie te ondergaan, indien er een biopsieplaats aanwezig is (d.w.z. nodale of viscerale metastase).
• Een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) hebben van 0 - 1.
• Heb een testosteronniveau van < 50 ng/dL. Opmerking: Patiënten moeten primaire androgeendeprivatie voortzetten met een analoog van luteïniserend hormoon-releasing hormoon (LHRH) (agonist of antagonist) als ze geen orchidectomie hebben ondergaan.
• Witte bloedcellen >= 1,5 x 10^9/L (verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling)
• Bloedplaatjes (UNVPLT) >= 100 x 10^9/L (verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling)
• Hemoglobine (HGB) >= 9 g/dL (verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling)
• Kalium (K), totaal calcium (CA) (gecorrigeerd voor serumalbumine), magnesium, natrium (NA) en fosfor binnen normale limieten voor de instelling of gecorrigeerd tot binnen normale limieten met supplementen vóór de eerste dosis studiemedicatie (verkregen binnen 14 dagen voor aanvang van de behandeling)
• Totaal calcium (CA) (gecorrigeerd voor serumalbumine) binnen normale limieten voor de instelling of gecorrigeerd tot binnen normale limieten met supplementen vóór de eerste dosis studiemedicatie (verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling)
• Magnesium binnen normale limieten voor de instelling of gecorrigeerd tot binnen normale limieten met supplementen vóór de eerste dosis studiemedicatie (verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling)
• Natrium (NA) binnen normale limieten voor de instelling of gecorrigeerd tot binnen normale limieten met supplementen vóór de eerste dosis studiemedicatie (verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling)
• Fosfor binnen normale limieten voor de instelling of gecorrigeerd tot binnen normale limieten met supplementen vóór de eerste dosis studiemedicatie (verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling)
• Institutionele genormaliseerde ratio (INR) =< 1,5 (verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling)
• Adequate nierfunctie zoals aangetoond door een creatinineklaring >= 30 ml/min; berekend met de formule van Cockcroft Gault
• Aspartaataminotransferase (aspartaattransaminase [AST]) en alanineaminotransferase (alaninetransaminase [ALT]) =< 3 X bovengrens van normaal (ULN). Als de patiënt levermetastasen heeft, moeten ALAT en ASAT nog steeds =< 3 x ULN zijn. Patiënten met levermetastasen en ASAT/ALAT boven deze limiet zullen niet worden ingeschreven (verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling).
• Totaal serumbilirubine =< 1,5 x ULN (tenzij de stijging van de bilirubine het gevolg is van het syndroom van Gilbert of van niet-hepatische oorsprong is); of totaal bilirubine (TBILI) =< 3,0 x ULN met direct bilirubine binnen normaal bereik bij patiënten met goed gedocumenteerd syndroom van Gilbert (verkregen binnen 14 dagen vóór aanvang van de behandeling)
• Mogelijkheid om orale medicatie door te slikken en vast te houden (zonder tabletten fijn te maken, op te lossen of te kauwen).
• Alleen fase Ib: eerdere behandeling met enzalutamide en/of andere goedgekeurde behandelingen voor CRPC zijn aanvaardbaar
• Alleen fase II: deelnemers MOETEN behandelingsnaïef zijn in de CRPC-setting: d.w.z. geen eerdere blootstelling aan abirateronacetaat andere specifieke CYP-17-remmers; geen eerdere blootstelling aan enzalutamide of aan onderzoek gerichte middelen op de androgeenreceptor (AR); en geen eerdere blootstelling aan chemotherapie en of RAD-223.
• Seksueel actieve mannen moeten ermee instemmen een condoom te gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap tijdens het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel en gedurende ten minste 3 maanden na het stoppen van de onderzoeksbehandeling. Seksueel actieve mannen mogen tijdens deze periode geen kind verwekken. Mannen die een vasectomie hebben ondergaan, moeten een condoom gebruiken om toediening van het medicijn via zaadvloeistof te voorkomen. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl haar partner aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.
• Deelnemer of wettelijke vertegenwoordiger moet het onderzoekskarakter van deze studie begrijpen en vrijwillig een door de onafhankelijke ethische commissie/institutionele beoordelingsraad goedgekeurd schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier ondertekenen en dateren alvorens een studiegerelateerde procedure te ontvangen.

Uitsluitingscriteria:

• Alleen fase II: Voorafgaande blootstelling aan abirateronacetaat.
• Alleen fase II: Voorafgaande blootstelling aan BCL-2-remmers zoals venetoclax.
• Alleen fase II: Voorafgaande chemotherapie voor castratieresistente ziekte. Chemotherapie die wordt gegeven in een castratiegevoelige setting is toegestaan ​​als deze ten minste 4 weken voor aanvang van de behandeling wordt gestopt.
• Alleen fase II: Voorafgaande isotopentherapie met strontium-89, samarium of radium-223 binnen 12 weken na aanvang van de behandeling.
• Proefpersoon heeft acute promyeloctyische leukemie
• Proefpersoon heeft actieve CZS-betrokkenheid bij AML gekend
• Deelnemers met bekende symptomatische hersenmetastasen.
• Deelnemer heeft een gelijktijdige maligniteit of maligniteit binnen 3 jaar na start van de behandeling, met uitzondering van adequaat behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom, niet-melanomateuze huidkanker of curatief gereseceerde baarmoederhalskanker.
• Deelnemer heeft een bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (testen niet verplicht);
• Chronisch hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C (HCV) waarvoor behandeling nodig is. Opmerking: proefpersonen met serologisch bewijs van eerdere vaccinatie tegen HBV (d.w.z. hepatitis B-oppervlak (HBs) antigeen negatief-, anti-HBs antilichaam positief en anti-hepatitis B core (HBc) antilichaam negatief) of positief anti-HBc antilichaam van intraveneuze immunoglobulinen (IVIG) kunnen deelnemen
• Ongecontroleerde en/of actieve systemische infectie (viraal, bacterieel of schimmel).

• Deelnemer heeft een klinisch significante, ongecontroleerde hartaandoening en/of recente gebeurtenissen, waaronder een van de volgende:

  • Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct, instabiele angina pectoris, ongecontroleerde hypertensie, ongecontroleerde aritmie, beroerte, coronaire bypassoperatie, coronaire angioplastiek of stenting) of symptomatische pericarditis binnen 12 maanden voorafgaand aan de start van de behandeling
  • Cardiale voorgeschiedenis van CHF waarvoor behandeling nodig is of ejectiefractie ≤ 50% of chronische stabiele angina pectoris
  • Een cardiovasculaire invaliditeitsstatus van New York Heart Association Class > 2
  • Klasse 2 is - Gedefinieerd als hartziekte waarbij patiënten zich comfortabel voelen in rust, maar gewone fysieke activiteit resulteert in vermoeidheid, hartkloppingen, kortademigheid of angina pectoris
  • Bij screening 12-afleidingen elektrocardiografie (ECG), een van de volgende cardiale parameters: bradycardie (hartslag < 50 in rust), tachycardie (hartslag > 90 in rust), PR-interval > 220 msec, QRS-interval > 109 msec of Fridericia's correctieformule (QTcF) > 450 msec. Aangeboren lang QT-syndroom of familiegeschiedenis van lang QT-syndroom.
• DLCO <=65% of FEVI <= 65&

• Behandeling met een van de volgende binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel:

  • Steroïde therapie voor antineoplastische intentie
  • Matige of sterke cytochroom P450 3A (CYP3A)-remmers
  • Matige of sterke CYP3A-inductoren
  • Medicijnen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen of torsades de pointes veroorzaken
  • Kruidenpreparaten/medicijnen
• Deelnemers die medicijnen of stoffen krijgen die CYP2C8-enzymen remmen of induceren, komen niet in aanmerking.

• Toediening of consumptie van een van de volgende middelen binnen 3 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel:

  • Grapefruit of grapefruitproducten
  • Sevilla-sinaasappelen (inclusief marmelade met Sevilla-sinaasappelen)
  • Stervrucht.
• Patiënt die radiotherapie heeft gekregen =< 4 weken voor aanvang van de behandeling of beperkte veldstraling voor palliatie =< 2 weken voor aanvang van de behandeling en die niet is hersteld tot graad 1 of beter van gerelateerde bijwerkingen van een dergelijke therapie (uitzonderingen zijn alopecia ) en/of bij wie >= 30% van het beenmerg is bestraald.
• Patiënten met betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS).
• Patiënten met epilepsie.
• Patiënt is niet hersteld van alle toxiciteiten gerelateerd aan eerdere antikankertherapieën volgens National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (versie 5.0) graad < =1 (Uitzondering op dit criterium: patiënten met elke graad van alopecia zijn toegestaan om de studie in te gaan).
• Deelnemer heeft een andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening die naar het oordeel van de onderzoeker een onaanvaardbaar veiligheidsrisico zou veroorzaken.
• Niet bereid of niet in staat om protocolvereisten te volgen.
• Elke aandoening waarbij de deelnemer naar de mening van de onderzoeker een ongeschikte kandidaat is om het onderzoeksgeneesmiddel te ontvangen.