Enzalutamid med Venetoclax vid behandling av patienter med metastaserad kastrationsresistent prostatacancer

Inklusionskriterier:

• Histologisk eller cytologisk dokumentation av diagnos av prostatacancer.

• Dokumenterad progressiv metastaserande kastratresistent prostatacancer (mCRPC) baserat på minst ett av följande kriterier:

  • Prostataspecifik antigen (PSA)-progression definierad som 25 % ökning jämfört med baslinjevärdet med en ökning av det absoluta värdet på minst 2 ng/ml som bekräftas av en annan PSA-nivå med ett minimum av 1 veckas intervall och ett minimum PSA på 2 ng/ml.
  • Mjukdelsprogression definieras som en ökning >= 20 % av summan av den längsta diametern (LD) av alla målskador baserat på den minsta summan LD sedan behandlingen startade eller uppkomsten av en eller flera nya lesioner.
  • Progression av bensjukdom (utvärderbar sjukdom) eller nya benskador genom benskanning.
  • Om på en anti-androgen, måste den ha dokumenterad progression 6 veckor efter avslutad anti-androgenbehandling.
• Villig att genomgå en biopsi, om det finns ett lättillgängligt biopsiställe (d.v.s. nodal eller visceral metastasering).
• Ha en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 - 1.
• Har testosteronnivåer på < 50 ng/dL. Obs: Patienter måste fortsätta primär androgenbrist med en luteiniserande hormonfrisättande hormon (LHRH)-analog (agonist eller antagonist) om de inte har genomgått orkiektomi.
• Vita blodkroppar >= 1,5 x 10^9/L (erhållna inom 14 dagar före behandlingsstart)
• Trombocyter (UNVPLT) >= 100 x 10^9/L (erhållna inom 14 dagar före behandlingsstart)
• Hemoglobin (HGB) >= 9 g/dL (erhållet inom 14 dagar före behandlingsstart)
• Kalium (K), totalt kalcium (CA) (korrigerat för serumalbumin), magnesium, natrium (NA) och fosfor inom normala gränser för institutionen eller korrigerade till inom normala gränser med tillskott före första dosen av studiemedicin (erhållen inom 14 dagar innan behandlingen startar)
• Totalt kalcium (CA) (korrigerat för serumalbumin) inom normala gränser för institutionen eller korrigerat till inom normala gränser med tillskott före första dosen av studiemedicin (erhållen inom 14 dagar före behandlingsstart)
• Magnesium inom normala gränser för institutionen eller korrigerat till inom normala gränser med tillskott före första dosen av studiemedicin (erhållen inom 14 dagar före behandlingsstart)
• Natrium (NA) inom normala gränser för institutionen eller korrigerat till inom normala gränser med tillskott före första dosen av studiemedicin (erhållen inom 14 dagar före behandlingsstart)
• Fosfor inom normala gränser för institutionen eller korrigerat till inom normala gränser med tillskott före första dosen av studiemedicin (erhållen inom 14 dagar före behandlingsstart)
• Institutionellt normaliserat förhållande (INR) =< 1,5 (erhållet inom 14 dagar före behandlingsstart)
• Tillräcklig njurfunktion som visas genom ett kreatininclearance >= 30 ml/min; beräknas med Cockcroft Gault-formeln
• Aspartataminotransferas (aspartattransaminas [AST]) och alaninaminotransferas (alanintransaminas [ALT]) =< 3 X övre normalgräns (ULN). Om patienten har levermetastaser måste ALAT och ASAT fortfarande vara =< 3 x ULN. Patienter med levermetastaser och ASAT/ALAT över denna gräns kommer inte att inkluderas (erhålls inom 14 dagar före behandlingsstart)
• Totalt serumbilirubin =< 1,5 x ULN (såvida inte bilirubinökningen beror på Gilberts syndrom eller av icke-hepatiskt ursprung); eller totalt bilirubin (TBILI) =< 3,0 x ULN med direkt bilirubin inom normalområdet hos patienter med väldokumenterat Gilberts syndrom (erhållet inom 14 dagar före behandlingsstart)
• Förmåga att svälja och behålla oral medicin (utan att krossa, lösa upp eller tugga tabletter).
• Endast Fas Ib: Tidigare behandling med enzalutamid och/eller andra godkända behandlingar för CRPC är acceptabla
• Endast fas II: Deltagarna MÅSTE vara behandlingsnaiva i CRPC-inställningen: d.v.s. ingen tidigare exponering för abirateronacetat andra specifika CYP-17-hämmare; ingen tidigare exponering för enzalutamid eller ämnen riktade mot androgenreceptorer (AR). och ingen tidigare exponering för kemoterapi och eller RAD-223.
• Sexuellt aktiva män måste gå med på att använda kondom under samlag medan de tar studieläkemedlet och i minst 3 månader efter att studiebehandlingen avslutats. Sexuellt aktiva män bör inte få barn under denna period. En kondom krävs för att användas av vasektomerade män för att förhindra leverans av läkemedlet via sädesvätska. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
• Deltagare eller juridiskt ombud måste förstå den här studiens undersökningskaraktär och frivilligt underteckna och datera en oberoende etisk kommitté/institutionell granskningsnämnd som godkänt skriftligt informerat samtycke innan de får någon studierelaterad procedur.

Exklusions kriterier:

• Endast fas II: Tidigare exponering för abirateronacetat.
• Endast fas II: Tidigare exponering för BCL-2-hämmare som venetoclax.
• Endast fas II: Tidigare kemoterapi för kastrationsresistent sjukdom. Kemoterapi som ges i en kastrationskänslig miljö är tillåten om den avbryts minst 4 veckor före behandlingsstart.
• Endast fas II: Tidigare isotopbehandling med strontium-89, samarium eller radium-223 inom 12 veckor efter behandlingsstart.
• Personen har akut promyeloktyisk leukemi
• Försökspersonen har känt aktivt CNS-engagemang med AML
• Deltagare med kända symtomatiska hjärnmetastaser.
• Deltagaren har en samtidig malignitet eller malignitet inom 3 år efter behandlingsstart, med undantag för adekvat behandlad basal- eller skivepitelcancer, icke-melanomatös hudcancer eller kurativt resekerad livmoderhalscancer.
• Deltagaren har en känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV) (testning är inte obligatorisk);
• Kroniskt hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C (HCV) som kräver behandling. Obs: försökspersoner med serologiska bevis på tidigare vaccination mot HBV (dvs. hepatit B yta (HBs) antigen negativ-, anti-HBs antikropp positiv och anti-hepatit B kärna (HBc) antikropp negativ) eller positiv anti-HBc antikropp från intravenösa immunglobuliner (IVIG) kan delta
• Okontrollerad och/eller aktiv systemisk infektion (viral, bakteriell eller svamp).

• Deltagaren har kliniskt signifikant, okontrollerad hjärtsjukdom och/eller nyligen inträffade händelser inklusive något av följande:

  • Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt, instabil angina, okontrollerad hypertoni, okontrollerad arytmi, stroke, kranskärlsbypasstransplantation, koronar angioplastik eller stenting) eller symptomatisk perikardit inom 12 månader före behandlingsstart
  • Hjärtahistoria av CHF som kräver behandling eller ejektionsfraktion ≤ 50 % eller kronisk stabil angina
  • En kardiovaskulär funktionsnedsättning för New York Heart Association klass > 2
  • Klass 2 är - definieras som hjärtsjukdom där patienterna är bekväma i vila men vanlig fysisk aktivitet resulterar i trötthet, hjärtklappning, dyspné eller kärlkramp.
  • Vid screening 12-leds elektrokardiografi (EKG), någon av följande hjärtparametrar: bradykardi (hjärtfrekvens < 50 i vila), takykardi (hjärtfrekvens > 90 i vila), PR-intervall > 220 msek, QRS-intervall > 109 msek eller, Fridericias korrigeringsformel (QTcF) > 450 msek. Medfödd långt QT-syndrom eller familjehistoria med långt QT-syndrom.
• DLCO <=65% eller FEVI <= 65&

• Behandling med något av följande inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet:

  • Steroidterapi för antineoplastiskt syfte
  • Måttliga eller starka cytokrom P450 3A (CYP3A) hämmare
  • Måttliga eller starka CYP3A-inducerare
  • Läkemedel som har en känd risk att förlänga QT-intervallet eller inducera Torsades de Pointes
  • Örtpreparat/läkemedel
• Deltagare som får mediciner eller substanser som hämmar eller inducerar CYP2C8-enzymer är inte berättigade.

• Administrering eller konsumtion av något av följande inom 3 dagar före den första dosen av studieläkemedlet:

  • Grapefrukt eller grapefruktprodukter
  • Sevilla apelsiner (inklusive marmelad som innehåller Sevilla apelsiner)
  • Stjärnfrukt.
• Patient som har fått strålbehandling =< 4 veckor före behandlingsstart eller begränsad fältstrålning för palliation =< 2 veckor före behandlingsstart och som inte har återhämtat sig till grad 1 eller bättre från relaterade biverkningar av sådan terapi (undantag inkluderar alopeci ) och/eller hos vilka >= 30 % av benmärgen bestrålades.
• Patienter med inblandning i centrala nervsystemet (CNS).
• Patienter med krampanfall.
• Patienten har inte återhämtat sig från alla toxiciteter relaterade till tidigare anticancerterapier till National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (version 5.0) grad < =1 (Undantag från detta kriterium: patienter med vilken grad av alopeci som helst är tillåtna för att komma in i studien).
• Deltagaren har något annat samtidig allvarligt och/eller okontrollerat medicinskt tillstånd som skulle orsaka, enligt utredarens bedömning, en oacceptabel säkerhetsrisk.
• Ovillig eller oförmögen att följa protokollkrav.
• Varje tillstånd som enligt utredarens uppfattning anser att deltagaren är en olämplig kandidat för att få studieläkemedlet.