Enzalutamide con Venetoclax nel trattamento di pazienti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione metastatico

Criterio di inclusione:

• Documentazione istologica o citologica della diagnosi di cancro alla prostata.

• Carcinoma prostatico resistente alla castrazione metastatico progressivo documentato (mCRPC) basato su almeno uno dei seguenti criteri:

  • Progressione dell'antigene prostatico specifico (PSA) definita come aumento del 25% rispetto al valore basale con un aumento del valore assoluto di almeno 2 ng/mL confermato da un altro livello di PSA con un intervallo minimo di 1 settimana e un PSA minimo di 2 ng/mL.
  • Progressione dei tessuti molli definita come un aumento >= 20% della somma del diametro più lungo (LD) di tutte le lesioni target in base alla somma minima del LD dall'inizio del trattamento o alla comparsa di una o più nuove lesioni.
  • Progressione della malattia ossea (malattia valutabile) o, nuove lesioni ossee, mediante scintigrafia ossea.
  • Se in trattamento con un antiandrogeno, deve aver documentato la progressione 6 settimane dopo l'interruzione della terapia antiandrogena.
• Disposto a sottoporsi a biopsia, se presente sito di biopsia prontamente disponibile (cioè metastasi linfonodali o viscerali).
• Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0 - 1.
• Avere un livello di testosterone <50 ng/dL. Nota: i pazienti devono continuare la privazione primaria degli androgeni con un analogo dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH) (agonista o antagonista) se non sono stati sottoposti a orchiectomia.
• Globuli bianchi >= 1,5 x 10^9/L (ottenuto entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento)
• Piastrine (UNVPLT) >= 100 x 10^9/L (ottenuto entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento)
• Emoglobina (HGB) >= 9 g/dL (ottenuta entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento)
• Potassio (K), calcio totale (CA) (corretto per l'albumina sierica), magnesio, sodio (NA) e fosforo entro i limiti normali per l'istituto o corretti entro i limiti normali con supplementi prima della prima dose del farmaco in studio (ottenuto entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento)
• Calcio totale (CA) (corretto per l'albumina sierica) entro i limiti normali per l'istituto o corretto entro i limiti normali con supplementi prima della prima dose del farmaco in studio (ottenuto entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento)
• Magnesio entro i limiti normali per l'istituto o corretto entro i limiti normali con supplementi prima della prima dose del farmaco in studio (ottenuto entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento)
• Sodio (NA) entro i limiti normali per l'istituto o corretto entro i limiti normali con supplementi prima della prima dose del farmaco in studio (ottenuto entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento)
• Fosforo entro i limiti normali per l'istituto o corretto entro i limiti normali con supplementi prima della prima dose del farmaco in studio (ottenuto entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento)
• Rapporto normalizzato istituzionale (INR) =< 1,5 (ottenuto entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento)
• Adeguata funzionalità renale dimostrata da una clearance della creatinina >= 30 ml/min; calcolato con la formula di Cockcroft Gault
• Aspartato aminotransferasi (aspartato transaminasi [AST]) e alanina aminotransferasi (alanina transaminasi [ALT]) = < 3 volte il limite superiore della norma (ULN). Se il paziente ha metastasi epatiche, ALT e AST devono essere ancora =< 3 x ULN. Non verranno arruolati pazienti con metastasi epatiche e AST/ALT superiori a questo limite (ottenuto entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento)
• Bilirubina sierica totale =< 1,5 x ULN (a meno che l'aumento della bilirubina non sia dovuto alla sindrome di Gilbert o di origine non epatica); o bilirubina totale (TBILI) =< 3,0 x ULN con bilirubina diretta entro il range normale in pazienti con sindrome di Gilbert ben documentata (ottenuta entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento)
• Capacità di deglutire e trattenere farmaci orali (senza frantumare, sciogliere o masticare compresse).
• Solo fase Ib: sono accettabili un precedente trattamento con enzalutamide e/o altri trattamenti approvati per CRPC
• Solo fase II: i partecipanti DEVONO essere naive al trattamento nell'impostazione CRPC: cioè, nessuna precedente esposizione ad abiraterone acetato altri inibitori specifici del CYP-17; nessuna precedente esposizione ad enzalutamide o ad agenti mirati al recettore degli androgeni (AR) sperimentali; e nessuna precedente esposizione a chemioterapia e/o RAD-223.
• I maschi sessualmente attivi devono accettare di utilizzare un preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del farmaco in studio e per almeno 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento in studio. I maschi sessualmente attivi non dovrebbero procreare durante questo periodo. Un preservativo deve essere utilizzato dagli uomini vasectomizzati per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre il suo partner sta partecipando a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
• Il partecipante o il rappresentante legale deve comprendere la natura investigativa di questo studio e firmare volontariamente e datare un modulo di consenso informato scritto approvato dal Comitato etico indipendente/Comitato di revisione istituzionale prima di ricevere qualsiasi procedura correlata allo studio.

Criteri di esclusione:

• Solo fase II: precedente esposizione ad abiraterone acetato.
• Solo fase II: precedente esposizione ad agenti inibitori di BCL-2 come venetoclax.
• Solo fase II: precedente chemioterapia per malattia resistente alla castrazione. La chemioterapia somministrata in contesti sensibili alla castrazione è consentita se interrotta almeno 4 settimane prima dell'inizio del trattamento.
• Solo fase II: precedente terapia isotopica con stronzio-89, samario o radio-223 entro 12 settimane dall'inizio del trattamento.
• Il soggetto ha la leucemia promielottitica acuta
• Il soggetto ha conosciuto un coinvolgimento attivo del SNC con AML
• - Partecipanti con metastasi cerebrali sintomatiche note.
• - Il partecipante presenta un tumore maligno o un tumore maligno concomitante entro 3 anni dall'inizio del trattamento, ad eccezione di carcinoma a cellule basali o squamose adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo non melanomatoso o carcinoma cervicale resecato in modo curativo.
• - Il partecipante ha una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (test non obbligatorio);
• Virus dell'epatite cronica B (HBV) o dell'epatite C (HCV) che richiedono un trattamento. Nota: soggetti con evidenza sierologica di precedente vaccinazione contro l'HBV (es. antigene di superficie dell'epatite B (HBs) negativo, anticorpo anti-HBs positivo e anticorpo anti-epatite B core (HBc) negativo) o anticorpo anti-HBc positivo da immunoglobuline per via endovenosa (IVIG) possono partecipare
• Infezione sistemica incontrollata e/o attiva (virale, batterica o fungina).

• Il partecipante ha una cardiopatia clinicamente significativa e non controllata e/o eventi recenti tra cui uno dei seguenti:

  • Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto del miocardio, angina instabile, ipertensione non controllata, aritmia non controllata, ictus, bypass coronarico, angioplastica coronarica o stent) o pericardite sintomatica nei 12 mesi precedenti l'inizio del trattamento
  • Storia cardiaca di CHF che richiede trattamento o frazione di eiezione ≤ 50% o angina cronica stabile
  • Uno stato di disabilità cardiovascolare della New York Heart Association Class > 2
  • La classe 2 è - Definita come malattia cardiaca in cui i pazienti sono a proprio agio a riposo ma l'attività fisica ordinaria provoca affaticamento, palpitazioni, dispnea o dolore anginoso
  • Durante lo screening dell'elettrocardiografia a 12 derivazioni (ECG), uno qualsiasi dei seguenti parametri cardiaci: bradicardia (frequenza cardiaca < 50 a riposo), tachicardia (frequenza cardiaca > 90 a riposo), intervallo PR > 220 msec, intervallo QRS > 109 msec o, Fridericia's formula di correzione (QTcF) > 450 msec. Sindrome congenita del QT lungo o storia familiare di sindrome del QT lungo.
• DLCO <=65% o FEVI <= 65&

• Trattamento con uno qualsiasi dei seguenti entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio:

  • Terapia steroidea ad intento antineoplastico
  • Inibitori moderati o forti del citocromo P450 3A (CYP3A).
  • Induttori del CYP3A moderati o forti
  • Farmaci che presentano un rischio noto di prolungare l'intervallo QT o di indurre torsioni di punta
  • Preparati erboristici/medicinali
• I partecipanti che ricevono farmaci o sostanze che sono inibitori o induttori degli enzimi CYP2C8 non sono idonei.

• Somministrazione o consumo di uno qualsiasi dei seguenti entro 3 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio:

  • Pompelmo o prodotti a base di pompelmo
  • Arance di Siviglia (compresa la marmellata contenente arance di Siviglia)
  • Stella di frutta.
• Pazienti che hanno ricevuto radioterapia =< 4 settimane prima dell'inizio del trattamento o radiazioni a campo limitato per la palliazione =< 2 settimane prima dell'inizio del trattamento e che non si sono ripresi al grado 1 o migliore dagli effetti collaterali correlati di tale terapia (le eccezioni includono l'alopecia ) e/o in cui è stato irradiato >= 30% del midollo osseo.
• Pazienti con coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC).
• Pazienti con disturbi convulsivi.
• Il paziente non si è ripreso da tutte le tossicità correlate a precedenti terapie antitumorali secondo i criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (CTCAE) (versione 5.0) del National Cancer Institute (NCI) di grado <=1 (Eccezione a questo criterio: i pazienti con qualsiasi grado di alopecia sono ammessi entrare nello studio).
• - Il partecipante presenta qualsiasi altra condizione medica concomitante grave e/o incontrollata che causerebbe, a giudizio dello sperimentatore, un rischio inaccettabile per la sicurezza.
• Non disposto o incapace di seguire i requisiti del protocollo.
• Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, ritenga il partecipante un candidato non idoneo a ricevere il farmaco oggetto dello studio.