Enzalutamid Venetoclax-szal áttétes kasztráció-rezisztens prosztatarákos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A prosztatarák diagnózisának szövettani vagy citológiai dokumentációja.

• Dokumentált progresszív metasztatikus kasztrált rezisztens prosztatarák (mCRPC) a következő kritériumok legalább egyike alapján:

  • A prosztata specifikus antigén (PSA) progressziója a kiindulási értékhez képest 25%-os növekedés, az abszolút érték legalább 2 ng/ml-es növekedése mellett, amelyet egy másik PSA-szint igazol, minimum 1 hetes intervallummal és minimum 2 PSA-val. ng/ml.
  • A lágyszöveti progresszió az összes céllézió leghosszabb átmérőjének (LD) összegének >= 20%-os növekedéseként definiálva a kezelés megkezdése óta eltelt legkisebb LD-összeg alapján, vagy egy vagy több új elváltozás megjelenése.
  • Csontbetegség (értékelhető betegség) vagy új csontelváltozás(ok) progressziója csontvizsgálattal.
  • Ha antiandrogént szed, dokumentált progressziónak kell lennie 6 héttel az antiandrogén terápia leállítása után.
• Hajlandó a biopszia elvégzésére, ha rendelkezésre áll a biopszia helye (azaz csomóponti vagy zsigeri áttét).
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0–1.
• A tesztoszteron szintje <50 ng/dl. Megjegyzés: A betegeknek folytatniuk kell az elsődleges androgénmegvonást luteinizáló hormon-felszabadító hormon (LHRH) analógjával (agonista vagy antagonista), ha nem estek át orchiectomián.
• Fehérvérsejtek >= 1,5 x 10^9/l (a kezelés megkezdése előtti 14 napon belül)
• Vérlemezkék (UNVPLT) >= 100 x 10^9/l (a kezelés megkezdése előtt 14 napon belül)
• Hemoglobin (HGB) >= 9 g/dl (a kezelés megkezdése előtt 14 napon belül mérve)
• Kálium (K), összkalcium (CA) (szérumalbuminra korrigálva), magnézium, nátrium (NA) és foszfor az intézményre vonatkozó normál határokon belül, vagy a normál határokon belülire korrigálva kiegészítőkkel a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt (14 napon belül beszerezve). a kezelés megkezdése előtt)
• Összes kalcium (CA) (szérumalbuminra korrigálva) az intézmény normál határain belül, vagy a normál határokon belülire korrigált kiegészítéssel a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt (a kezelés megkezdése előtt 14 napon belül)
• Magnézium az intézményre vonatkozó normál határokon belül, vagy a normál határokon belülire korrigált kiegészítéssel a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt (a kezelés megkezdése előtt 14 napon belül)
• Nátrium (NA) az intézmény normál határértékein belül, vagy a normál határokon belülire korrigált kiegészítőkkel a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt (a kezelés megkezdése előtt 14 napon belül)
• Foszfor a normál határértékeken belül az intézmény számára, vagy a normál határértékekre korrigált kiegészítéssel a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt (a kezelés megkezdése előtt 14 napon belül)
• Intézményi normalizált arány (INR) = < 1,5 (a kezelés megkezdése előtti 14 napon belül)
• Megfelelő vesefunkció, amelyet a kreatinin-clearance >= 30 ml/perc igazol; a Cockcroft Gault képlet alapján számítjuk ki
• Aszpartát-aminotranszferáz (aszpartát-transzamináz [AST]) és alanin-aminotranszferáz (alanin-transzferáz [ALT]) = a normálérték felső határának (ULN) < 3-szorosa. Ha a betegnek májmetasztázisai vannak, az ALT és az AST értékének továbbra is =< 3 x ULN-nek kell lennie. Azokat a betegeket, akiknél májmetasztázisok és az AST/ALT értéke meghaladja ezt a határértéket, nem veszik fel (a kezelés megkezdése előtt 14 napon belül)
• A teljes szérum bilirubin = < 1,5 x ULN (kivéve, ha a bilirubin emelkedése Gilbert-szindróma vagy nem máj eredetű); vagy teljes bilirubin (TBILI) = < 3,0 x ULN direkt bilirubinnal a normál tartományon belül jól dokumentált Gilbert-szindrómában szenvedő betegeknél (a kezelés megkezdése előtt 14 napon belül)
• Az orális gyógyszer lenyelésének és megtartásának képessége (a tabletták összetörése, feloldása vagy rágása nélkül).
• Csak az Ib fázis: Előzetes enzalutamid-kezelés és/vagy egyéb, a CRPC által jóváhagyott kezelés elfogadható
• Csak a II. fázis: A résztvevőknek kezelésben naivnak KELL lenniük a CRPC-beállításban: azaz nincs előzetes expozíció abirateron-acetátnak, egyéb specifikus CYP-17-gátlóknak; nincs előzetes expozíció enzalutamiddal vagy vizsgálati androgénreceptor (AR) célzott szerekkel; és nincs előzetes kemoterápia és/vagy RAD-223 kezelés.
• A szexuálisan aktív férfiaknak bele kell állniuk az óvszer használatába a közösülés során a vizsgált gyógyszer szedése alatt és legalább 3 hónapig a vizsgálati kezelés leállítása után. A szexuálisan aktív férfiak ebben az időszakban nem vállalhatnak gyermeket. A vazektomizált férfiaknak óvszert kell használniuk, hogy megakadályozzák a gyógyszer magfolyadékon keresztüli bejutását. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.
• A résztvevőnek vagy törvényes képviselőjének meg kell értenie ennek a vizsgálatnak a vizsgálati jellegét, és önkéntesen alá kell írnia és dátummal kell ellátnia egy Független Etikai Bizottság/Intézményi Felülvizsgáló Testület jóváhagyott írásos, tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlapját, mielőtt bármilyen vizsgálattal kapcsolatos eljárást megkapna.

Kizárási kritériumok:

• Csak II. fázis: Abirateron-acetáttal való előzetes expozíció.
• Csak a II. fázis: BCL-2 inhibitorokkal, például venetoklaxszal való előzetes expozíció.
• Csak II. fázis: Előzetes kemoterápia kasztráció-rezisztens betegség esetén. A kasztrációra érzékeny környezetben adott kemoterápia akkor megengedett, ha a kezelés megkezdése előtt legalább 4 héttel abbahagyják.
• Csak II. fázis: Előzetes izotópterápia stroncium-89-cel, szamáriummal vagy rádium-223-mal a kezelés megkezdését követő 12 héten belül.
• Az alany akut promyeloctyás leukémiában szenved
• Az alany ismert, hogy aktív központi idegrendszeri érintettsége van AML-ben
• Azok a résztvevők, akiknek ismert tüneti agyi metasztázisai vannak.
• A résztvevőnek a kezelés megkezdését követő 3 éven belül egyidejű rosszindulatú vagy rosszindulatú daganata van, kivéve a megfelelően kezelt, bazális vagy laphámsejtes karcinómát, nem melanomás bőrrákot vagy gyógyítólag reszekált méhnyakrákot.
• A résztvevőnek ismert volt humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzése (a tesztelés nem kötelező);
• Krónikus hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C (HCV), amely kezelést igényel. Megjegyzés: az alanyok, akiknek szerológiai bizonyítéka van a korábbi HBV elleni vakcinázásra (pl. Hepatitis B felszíni (HBs) antigén negatív, anti-HBs antitest pozitív és anti-hepatitis B mag (HBc) antitest negatív) vagy pozitív anti-HBc antitest intravénás immunglobulinokból (IVIG) vehet részt
• Kontrollálatlan és/vagy aktív szisztémás fertőzés (vírusos, bakteriális vagy gombás).

• A résztvevőnek klinikailag jelentős, kontrollálatlan szívbetegsége és/vagy közelmúltbeli eseményei vannak, beleértve a következők bármelyikét:

  • A kezelés megkezdése előtt 12 hónapon belül akut koszorúér-szindrómák (beleértve a szívinfarktust, az instabil anginát, a nem kontrollált magas vérnyomást, a kontrollálatlan aritmiát, a stroke-ot, a coronaria bypass graftot, a coronaria angioplasztikát vagy a stentelést) vagy a tünetekkel járó szívburokgyulladást a kórtörténetben.
  • Kezelést igénylő szívelégtelenség, vagy ejekciós frakció ≤ 50%, vagy krónikus stabil angina
  • A New York-i Szívszövetség > 2. osztálya szerinti szív- és érrendszeri fogyatékosság
  • A 2. osztály: olyan szívbetegség, amelyben a betegek jól érzik magukat nyugalomban, de a szokásos fizikai tevékenység fáradtságot, szívdobogásérzést, nehézlégzést vagy anginás fájdalmat okoz.
  • A 12 elvezetéses elektrokardiográfiás (EKG) szűréskor a következő szívparaméterek bármelyike: bradycardia (nyugalmi pulzusszám < 50), tachycardia (nyugalmi pulzusszám > 90), PR intervallum > 220 msec, QRS intervallum > 109 msec vagy Fridericia-féle korrekciós képlet (QTcF) > 450 msec. Veleszületett hosszú QT-szindróma vagy hosszú QT-szindróma a családban.
• DLCO <=65% vagy FEVI <= 65&

• Kezelés az alábbiak bármelyikével a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 7 napon belül:

  • Szteroidterápia daganatellenes szándékra
  • Mérsékelt vagy erős citokróm P450 3A (CYP3A) inhibitorok
  • Mérsékelt vagy erős CYP3A induktorok
  • Olyan gyógyszerek, amelyek ismert kockázatot jelentenek a QT-intervallum meghosszabbítására vagy Torsades de Pointes kiváltására
  • Növényi készítmények/gyógyszerek
• Azok a résztvevők, akik olyan gyógyszert vagy anyagot kapnak, amely gátló vagy induktor a CYP2C8 enzimeknek, nem jogosultak.

• Az alábbiak bármelyikének beadása vagy fogyasztása a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 3 napon belül:

  • Grapefruit vagy grapefruit termékek
  • Sevillai narancs (beleértve a sevillai narancsot tartalmazó lekvárt is)
  • Csillag gyümölcs.
• Beteg, aki sugárkezelésben részesült = < 4 héttel a kezelés megkezdése előtt, vagy korlátozott terepi besugárzást kapott palliáció céljából = < 2 héttel a kezelés megkezdése előtt, és aki nem gyógyult 1-es vagy jobb fokozatra az ilyen terápia kapcsolódó mellékhatásaiból (kivételek közé tartozik az alopecia ) és/vagy akiknél a csontvelő >= 30%-át besugározták.
• Központi idegrendszeri (CNS) érintett betegek.
• Görcsrohamban szenvedő betegek.
• A beteg nem gyógyult meg a National Cancer Institute (NCI) által a National Cancer Institute (NCI) Közös Nemkívánatos események Közös Terminológiai Kritériumai (5.0-s verzió) szerinti rákellenes kezelésekkel kapcsolatos toxicitásból (5.0-s verzió) < =1 (Kivétel ez alól: bármilyen fokú alopeciában szenvedő betegek megengedettek). hogy belépjen a dolgozószobába).
• A résztvevőnek bármilyen más egyidejű súlyos és/vagy ellenőrizetlen egészségügyi állapota van, amely a vizsgáló megítélése szerint elfogadhatatlan biztonsági kockázatot jelent.
• Nem hajlandó vagy nem tudja követni a protokollkövetelményeket.
• Bármilyen állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint a résztvevőt alkalmatlan jelöltnek tartja a vizsgálati gyógyszer beadására.