Un registre pour déterminer les facteurs de risque cliniques et génétiques de la torsade de pointes (BA-TdP)

CONTEXTE ET SIGNIFICATION Le syndrome du QT long induit par les médicaments (LQTS) et la torsade de pointes (TdP) mortelle consécutive à l'arythmie constituent un effet secondaire important associé à l'utilisation d'un certain nombre de médicaments. L'allongement de l'intervalle QT est la cause la plus fréquente de retrait de médicaments déjà sur le marché, et malgré la rareté relative des médicaments non cardiovasculaires, l'impact sur la santé publique est amplifié par le fait que la TdP induite par les médicaments peut survenir avec des médicaments utilisés pour conditions bénignes, telles que la rhinite allergique. L'intervalle QT est héréditaire et un certain nombre de variantes génétiques courantes ont été associées à l'intervalle QT dans de grandes études de population.

Bien que des variants génétiques courants associés à la mort cardiaque subite aient été identifiés, les études identifiant spécifiquement les variants associés au LQTS et au TdP induits par les médicaments sont limitées. Des études plus petites ont suggéré que des variants de gènes associés à la durée de l'intervalle QT dans la population en général sont également associés au risque d'allongement de l'intervalle QT et de TdP induits par les médicaments, mais des études plus importantes sont nécessaires. De plus, une meilleure capacité à prédire les causes de la TdP nécessite une recherche minutieuse des facteurs cliniques associés à la TdP par rapport aux témoins.

CONCEPTION ET MÉTHODES DE RECHERCHE

A. Conception de l'étude et inscription : Nous proposons de mener une étude de recherche multicentrique pour examiner les prédicteurs génétiques et cliniques connus et potentiellement inconnus de la torsade de pointes (TdP) également connue sous le nom de syndrome du QT long acquis (LQTS) par la création d'un registre . Tout patient ayant des antécédents documentés d'événement de torsade de pointes (TdP) sera éligible. Les patients doivent être capables de comprendre les risques des tests génétiques et être disposés à subir une ponction veineuse pour la collecte de sang pour le génotypage. Les critères d'exclusion comprennent l'incapacité de fournir un consentement éclairé. Nous prévoyons d'inscrire un total de 200 participants à l'étude au total dans tous les centres participants. Le Massachusetts General Hospital sera le centre de coordination de cette étude multicentrique des institutions médicales de la grande région de Boston et de la Nouvelle-Angleterre. Dans une sous-étude qui aura lieu à l'HGM, les sujets seront invités à subir une biopsie de la peau à l'emporte-pièce pour permettre la création de cellules souches pluripotentes inductibles qui peuvent être différenciées en cardiomyocytes pour une caractérisation plus poussée du phénotype de repolarisation.

B. Procédures de l'étude : Nous sélectionnerons les patients pour l'inscription, y compris les composants rétrospectifs (événement avant le début de l'étude) et prospectifs (événement après le début de l'étude). Les patients seront identifiés par les investigateurs sur la base des caractéristiques cliniques et, après explication de l'étude par les co-investigateurs, seront interrogés sur leur participation soit lors du suivi de routine programmé (pour les cas rétrospectifs), soit lors de l'événement sentinelle. Les enquêteurs rempliront un formulaire de collecte de données pour chaque patient, qui comprendra les coordonnées, les informations démographiques, les informations cliniques, les antécédents familiaux et l'arbre généalogique, ainsi que toutes les informations d'électrocardiographie disponibles (ECG à 12 dérivations, bandes de rythme et rapports de synthèse). Aucune information sur la maladie mentale ne sera recueillie. Les patients subiront ensuite une ponction veineuse et quatre échantillons de sang de 5 ml seront prélevés pour le génotypage et l'analyse du plasma. Pour les patients qui le souhaitent, une biopsie à l'emporte-pièce de 3 mm de l'épaule, du haut de la cuisse, du bas du dos ou de la fesse (au choix du sujet) sera obtenue pour la culture des fibroblastes. Les patients recrutés dans des sites non-HGM auront une visite à l'HGM prévue afin d'obtenir la biopsie cutanée. Des cellules souches pluripotentes induites seront fabriquées à partir des cultures de fibroblastes et différenciées en cardiomyocytes afin d'évaluer le phénotype cellulaire. Les patients seront également autorisés à être recontactés ultérieurement au sujet de données, d'informations ou d'échantillons supplémentaires nécessaires à l'analyse. Toutes les informations cliniques et les échantillons (y compris l'ADN et le sang) collectés dans les centres participants seront transférés au Dr Newton-Cheh à l'HGM pour stockage et analyse.