Essai randomisé du topotécan avec M6620, un inhibiteur de l'ATR kinase, dans les cancers du poumon à petites cellules et les cancers à petites cellules à l'extérieur des poumons

Critère d'intégration:

• Les patients inscrits à la cohorte primaire doivent avoir un CPPC à maladie limitée ou étendue au moment du diagnostic, avec une rechute à l'entrée dans l'étude avec une maladie mesurable à l'assignation aléatoire selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1. Les patients sensibles au platine et résistants au platine seront inclus
• Les patients atteints de cancers à petites cellules extrapulmonaires (cancers à morphologie à petites cellules et survenant à l'extérieur du poumon, tels que la prostate à petites cellules, la vessie, etc.) seront éligibles pour la cohorte exploratoire
• Les patients doivent être âgés de plus de 18 ans, car aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation du M6620 en association avec le topotécan chez les patients.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Hémoglobine> = 9,0 g / dL - les patients peuvent recevoir une transfusion pour répondre à l'éligibilité à l'hémoglobine (Hb)
• Numération absolue des neutrophiles (ANC) >= 1 500/mcL
• Plaquettes >= 100 000/mcL
• Bilirubine totale =< 2 mg/dL
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 3,0 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN)
• Créatinine =< LSN institutionnelle OU
• Débit de filtration glomérulaire (DFG) >= 60 mL/min/1,73 m^2 à moins qu'il n'existe des données prouvant une utilisation sûre à des valeurs de fonction rénale inférieures, pas inférieures à 30 ml/min/1,73 m^2
• Les sujets séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral combiné sont éligibles tant qu'ils suivent un traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois et qu'il n'y a pas d'interaction médicamenteuse avec M6220
• Pour les patients présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué
• Les patients ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les patients infectés par le VHC qui sont actuellement sous traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale en VHC indétectable
• Les effets du M6620 sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les inhibiteurs de la réponse aux dommages de l'ADN (DDR) ainsi que d'autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et pendant 6 mois après la fin de l'administration du M6620. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et pendant 6 mois après la fin de l'administration du M6620
• Les patients présentant des métastases cérébrales traitées sont éligibles s'ils sont symptomatiquement stables sans traitement stéroïdien pendant au moins 21 jours
• Les patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai
• Les patients présentant des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement avec des agents cardiotoxiques, doivent subir une évaluation du risque clinique de la fonction cardiaque à l'aide de la classification fonctionnelle de la New York Heart Association. Pour être éligibles à cet essai, les patients doivent être de classe 2B ou mieux
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Les patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques ne sont pas éligibles en raison de leur pronostic extrêmement sombre et du fait qu'il n'est pas clair si l'agent expérimental pénètre la barrière hémato-encéphalique. Cependant, les sujets qui ont reçu un traitement pour leurs métastases cérébrales et qui sont symptomatiquement stables sans traitement stéroïdien pendant au moins 21 jours peuvent être inscrits
• Patients ayant déjà reçu un traitement par le topotécan

• Patients ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 3 semaines précédant l'inscription

  • Remarque : Les patients qui ont subi une radiothérapie palliative peuvent être inclus tant qu'ils se sont rétablis de tout événement indésirable lié à la radiothérapie (laisser au moins une semaine entre la fin de la radiothérapie et le traitement de l'étude)
• Patients qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à un traitement anticancéreux antérieur, à l'exception de la perte de cheveux et de la neuropathie périphérique (c'est-à-dire qui présentent des toxicités résiduelles > grade 1)
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au M6620 ou au topotécan utilisé dans l'étude
• Le M6620 est principalement métabolisé par le CYP3A4 ; par conséquent, l'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, le kétoconazole, l'itraconazole, la clarithromycine, le ritonavir, l'indinavir, le nelfinavir et le saquinavir) ou des inducteurs du CYP3A4 (par exemple, la rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital, le millepertuis) doit être évitée. Les patients nécessitant des médicaments ou des substances qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A au cours de l'étude ne sont pas éligibles. Comme les listes de ces agents changent constamment, il est important de consulter régulièrement une référence médicale fréquemment mise à jour pour connaître la liste des médicaments à éviter ou dont il faut minimiser l'utilisation. Le document à distribuer aux patients sur les interactions médicamenteuses et la carte de portefeuille doivent être remis aux patients. Dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes
• Patients atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le M6620, en tant qu'inhibiteur de la DDR, peut avoir des effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le M6620, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le M6620. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer au topotécan utilisé dans cette étude
• Les patients atteints de cancers neuroendocriniens de haut grade, mais sans morphologie à petites cellules ne seront pas éligibles
• Patients souffrant de maladies psychiatriques / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les patients atteints du syndrome de Li-Fraumeni ne seront pas éligibles