Studio randomizzato di Topotecan con M6620, un inibitore della chinasi ATR, nei tumori polmonari a piccole cellule e nei tumori a piccole cellule al di fuori dei polmoni

Criterio di inclusione:

• I pazienti arruolati nella coorte primaria devono avere SCLC con malattia limitata o estesa alla diagnosi, con recidiva all'ingresso nello studio con malattia misurabile all'assegnazione casuale secondo Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1. Saranno inclusi sia i pazienti sensibili al platino che i pazienti resistenti al platino
• I pazienti con tumori extrapolmonari a piccole cellule (tumori con morfologia a piccole cellule e derivanti al di fuori del polmone, come prostata a piccole cellule, vescica, ecc.) saranno idonei per la coorte esplorativa
• I pazienti devono avere un'età >= 18 anni perché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di M6620 in combinazione con topotecan nei pazienti
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Emoglobina >= 9,0 g/dL - i pazienti possono ricevere trasfusioni per soddisfare l'idoneità per l'emoglobina (Hb)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Bilirubina totale =< 2 mg/dL
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 3,0 x limite superiore istituzionale della norma (ULN)
• Creatinina =< ULN istituzionale OR
• Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) >= 60 mL/min/1,73 m^2 a meno che non esistano dati a sostegno dell'uso sicuro a valori di funzionalità renale inferiori, non inferiori a 30 ml/min/1,73 m^2
• I soggetti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione sono idonei purché siano in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi e non vi sia alcuna interazione farmacologica con M6220
• Per i pazienti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata
• I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono idonei se hanno una carica virale HCV non rilevabile
• Gli effetti di M6620 sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché gli inibitori della risposta al danno del DNA (DDR) così come altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo ormonale o barriera di controllo delle nascite; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 6 mesi dopo il completamento della somministrazione di M6620. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 6 mesi dopo il completamento della somministrazione di M6620
• I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono idonei se sono sintomaticamente stabili durante la terapia con steroidi per un minimo di 21 giorni
• I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non hanno il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio
• I pazienti con storia nota o sintomi attuali di malattie cardiache, o storia di trattamento con agenti cardiotossici, devono essere sottoposti a una valutazione clinica del rischio della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association. Per essere ammessi a questo studio, i pazienti devono essere di classe 2B o superiore
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• I pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche non sono ammissibili a causa della loro prognosi estremamente sfavorevole e poiché non è chiaro se l'agente sperimentale penetri nella barriera emato-encefalica. Tuttavia, i soggetti che hanno ricevuto un trattamento per le loro metastasi cerebrali e sono sintomaticamente stabili durante la terapia steroidea per un minimo di 21 giorni possono essere arruolati
• Pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia con topotecan

• Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia entro 3 settimane prima dell'arruolamento

  • Nota: i pazienti sottoposti a radioterapia palliativa possono essere inclusi purché si siano ripresi da qualsiasi evento avverso correlato alla radioterapia (attendere almeno una settimana tra il completamento della radioterapia e il trattamento in studio)
• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale ad eccezione della caduta dei capelli e della neuropatia periferica (ovvero, hanno tossicità residue > grado 1)
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a M6620 o topotecan utilizzati nello studio
• M6620 è principalmente metabolizzato dal CYP3A4; pertanto, la somministrazione concomitante con forti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir e saquinavir) o induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, erba di San Giovanni) deve essere evitata. I pazienti che richiedono farmaci o sostanze che sono forti inibitori o induttori del CYP3A durante il corso dello studio non sono ammissibili. Poiché gli elenchi di questi agenti sono in continua evoluzione, è importante consultare regolarmente un riferimento medico aggiornato di frequente per un elenco di farmaci da evitare o di cui ridurre al minimo l'uso. Ai pazienti devono essere forniti l'opuscolo sulle interazioni farmacologiche del paziente e la carta portafoglio. Nell'ambito delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico
• Pazienti con malattia intercorrente incontrollata
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché M6620 come inibitore DDR può avere il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con M6620, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con M6620. Questi rischi potenziali possono valere anche per topotecan utilizzato in questo studio
• I pazienti con tumori neuroendocrini di alto grado, ma senza morfologia a piccole cellule non saranno ammissibili
• Pazienti con malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• I pazienti con sindrome di Li-Fraumeni non saranno eleggibili