Randomizovaná studie topotekanu s M6620, inhibitorem ATR kinázy, u malobuněčného karcinomu plic a malobuněčného karcinomu mimo plíce

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti zařazení do primární kohorty musí mít SCLC s omezeným nebo rozsáhlým onemocněním při diagnóze, s relapsem při vstupu do studie s měřitelným onemocněním při náhodném přiřazení podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1. Budou zahrnuti pacienti citliví na platinu i pacienti rezistentní na platinu
• Pacienti s extrapulmonálním malobuněčným karcinomem (rakoviny s malobuněčnou morfologií a vyvíjející se mimo plíce, jako je malobuněčná prostata, močový měchýř atd.) budou způsobilí pro explorativní kohortu
• Pacienti musí být ve věku >= 18 let, protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití M6620 v kombinaci s topotekanem u pacientů
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl – pacienti mohou dostat transfuzi, aby splnili způsobilost pro hemoglobin (Hb)
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Celkový bilirubin =< 2 mg/dl
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 3,0 x institucionální horní hranice normálu (ULN)
• Kreatinin =< ústavní ULN OR
• Rychlost glomerulární filtrace (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2, pokud neexistují údaje podporující bezpečné použití při nižších hodnotách funkce ledvin, ne nižších než 30 ml/min/1,73 m^2
• Subjekty pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) s kombinovanou antiretrovirovou terapií jsou způsobilé, pokud jsou na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců a neexistuje žádná léková interakce s M6220
• U pacientů s prokázanou chronickou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová zátěž HBV nedetekovatelná při supresivní léčbě, pokud je indikována
• Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV
• Účinky M6620 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že inhibitory DNA-damage response (DDR) a další terapeutická činidla použitá v této studii jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 6 měsíců po dokončení podávání M6620. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 6 měsíců po dokončení podávání M6620
• Pacienti s léčenými metastázami v mozku jsou způsobilí, pokud jsou symptomaticky stabilní, zatímco jsou bez steroidní terapie po dobu minimálně 21 dnů
• Do této studie jsou způsobilí pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkoumaného režimu
• U pacientů se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo s anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by mělo být provedeno posouzení klinického rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Aby byli způsobilí pro tuto studii, pacienti by měli být třídy 2B nebo lepší
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Pacienti se symptomatickými mozkovými metastázami nejsou vhodní pro jejich extrémně špatnou prognózu a protože není jasné, zda zkoumaná látka proniká hematoencefalickou bariérou. Nicméně mohou být zařazeni jedinci, kteří podstoupili léčbu mozkových metastáz a jsou symptomaticky stabilní, zatímco jsou bez steroidní terapie po dobu minimálně 21 dnů.
• Pacienti, kteří byli před léčbou topotekanem

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 3 týdnů před zařazením do studie

  • Poznámka: Pacienti, kteří podstoupili paliativní radioterapii, mohou být zahrnuti, pokud se zotavili z jakýchkoli nežádoucích účinků souvisejících s radioterapií (mezi dokončením radioterapie a léčbou studie musí uplynout alespoň týden).
• Pacienti, kteří se neuzdravili z nežádoucích příhod v důsledku předchozí protinádorové léčby kromě vypadávání vlasů a periferní neuropatie (tj. mají zbytkovou toxicitu > 1. stupeň)
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako M6620 nebo topotekan použitý ve studii
• M6620 je primárně metabolizován CYP3A4; proto je třeba se vyhnout současnému podávání se silnými inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, klarithromycin, ritonavir, indinavir, nelfinavir a saquinavir) nebo induktory CYP3A4 (např. rifampin, fenytoin, karbamazepin, St. phenobarbital) Pacienti vyžadující v průběhu studie jakékoli léky nebo látky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP3A, nejsou způsobilí. Protože se seznamy těchto látek neustále mění, je důležité pravidelně konzultovat často aktualizovanou lékařskou příručku, kde najdete seznam léků, kterým je třeba se vyhnout nebo jejichž užívání minimalizovat. Pacientům by měl být poskytnut Příbalový leták k lékovým interakcím a Karta peněženky. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt
• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože M6620 jako inhibitor DDR může mít potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky M6620, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena M6620. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat také na topotekan používaný v této studii
• Pacienti s neuroendokrinními karcinomy vysokého stupně, ale bez morfologie malých buněk, nebudou zahrnuti
• Pacienti s psychiatrickým onemocněním/sociální situací, která by omezovala dodržování studijních požadavků
• Pacienti se syndromem Li-Fraumeni nebudou způsobilí