Randomisierte Studie mit Topotecan mit M6620, einem ATR-Kinase-Inhibitor, bei kleinzelligem Lungenkrebs und kleinzelligem Krebs außerhalb der Lunge

Einschlusskriterien:

• Patienten, die in die primäre Kohorte aufgenommen werden, müssen zum Zeitpunkt der Diagnose ein SCLC mit begrenzter oder ausgedehnter Erkrankung haben, mit Rückfall bei Studieneintritt mit messbarer Erkrankung bei zufälliger Zuordnung gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1. Es werden sowohl platinsensitive als auch platinresistente Patienten eingeschlossen
• Patienten mit extrapulmonalem kleinzelligem Krebs (Krebs mit kleinzelliger Morphologie, der außerhalb der Lunge entsteht, wie z. B. kleinzellige Prostata, Blase usw.) kommen für die Untersuchungskohorte in Frage
• Die Patienten müssen >= 18 Jahre alt sein, da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von M6620 in Kombination mit Topotecan bei Patienten verfügbar sind
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Hämoglobin >= 9,0 g/dl – Patienten können eine Transfusion erhalten, um die Eignung für Hämoglobin (Hb) zu erfüllen
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Gesamtbilirubin = < 2 mg/dL
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3,0 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Kreatinin =< institutioneller ULN ODER
• Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2, es sei denn, es liegen Daten vor, die eine sichere Anwendung bei niedrigeren Nierenfunktionswerten unterstützen, nicht unter 30 ml/min/1,73 m^2
• Patienten mit positivem Human Immunodeficiency Virus (HIV) unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind geeignet, solange sie eine wirksame antiretrovirale Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten erhalten und es keine Arzneimittelwechselwirkung mit M6220 gibt
• Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) darf die HBV-Viruslast bei einer gegebenenfalls angezeigten Suppressionstherapie nicht nachweisbar sein
• Patienten mit einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben
• Die Auswirkungen von M6620 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil DNA-Damage-Response (DDR)-Hemmer sowie andere Therapeutika, die in dieser Studie verwendet werden, als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter einer angemessenen Empfängnisverhütung zustimmen (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für 6 Monate nach Abschluss der Verabreichung von M6620. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und für 6 Monate nach Abschluss der M6620-Verabreichung eine angemessene Verhütung anzuwenden
• Patienten mit behandelten Hirnmetastasen kommen in Frage, wenn sie während mindestens 21 Tagen ohne Steroidtherapie symptomatisch stabil sind
• Patienten mit einer vorangegangenen oder gleichzeitig bestehenden bösartigen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen können, sind für diese Studie geeignet
• Bei Patienten mit bekannter Vorgeschichte oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollte eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion gemäß der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association durchgeführt werden. Um für diese Studie in Frage zu kommen, sollten Patienten Klasse 2B oder besser sein
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit symptomatischen Hirnmetastasen kommen aufgrund ihrer extrem schlechten Prognose und da unklar ist, ob das Prüfpräparat die Blut-Hirn-Schranke durchdringt, nicht in Frage. Es können jedoch Studienteilnehmer aufgenommen werden, deren Hirnmetastasen behandelt wurden und die symptomatisch stabil sind, während sie mindestens 21 Tage lang keine Steroidtherapie erhalten haben
• Patienten, die zuvor eine Topotecan-Therapie erhalten haben

• Patienten, die sich innerhalb von 3 Wochen vor der Aufnahme einer Chemotherapie oder Strahlentherapie unterzogen haben

  • Hinweis: Patienten, die eine palliative Strahlentherapie erhalten haben, können eingeschlossen werden, solange sie sich von jeglichen Nebenwirkungen der Strahlentherapie erholt haben (mindestens eine Woche zwischen Abschluss der Strahlentherapie und Studienbehandlung einplanen).
• Patienten, die sich von Nebenwirkungen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie mit Ausnahme von Haarausfall und peripherer Neuropathie nicht erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen)
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie M6620 oder Topotecan zurückzuführen sind, die in der Studie verwendet wurden
• M6620 wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert; daher sollte die gleichzeitige Verabreichung mit starken Inhibitoren von CYP3A4 (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir und Saquinavir) oder Induktoren von CYP3A4 (z. B. Rifampin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) vermieden werden. Patienten, die während der Studie Medikamente oder Substanzen benötigen, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A sind, sind nicht teilnahmeberechtigt. Da sich die Listen dieser Wirkstoffe ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte medizinische Referenz für eine Liste von Medikamenten zu konsultieren, die vermieden oder deren Verwendung minimiert werden sollte. Das Handout zu Arzneimittelwechselwirkungen und die Brieftaschenkarte sollten den Patienten zur Verfügung gestellt werden. Im Rahmen der Registrierung/Einverständniserklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen beraten und darüber, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Medikament in Erwägung zieht oder pflanzliches Produkt
• Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da M6620 als DDR-Inhibitor das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen haben kann. Da nach der Behandlung der Mutter mit M6620 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit M6620 behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für das in dieser Studie verwendete Topotecan gelten
• Patienten mit hochgradigen neuroendokrinen Krebsarten, jedoch ohne kleinzellige Morphologie, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Patienten mit Li-Fraumeni-Syndrom sind nicht förderfähig