Cellules immunitaires génétiquement modifiées (cellules CAR T IL13Ralpha2) après régime de conditionnement pour le traitement du mélanome de stade IIIC ou IV

Critère d'intégration:

• Mélanome histologiquement confirmé considéré comme incurable chirurgicalement avec :

  • Mélanome de stade IIIC, y compris lésions localement récidivantes, satellites, en transit ou métastases ganglionnaires drainantes volumineuses
  • Mélanome de stade IV
• Expression tumorale IL13Ralpha2 confirmée par immunohistochimie (>= 20%, 1+)
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1

• Au moins une lésion mesurable définie comme :

  • Répondre aux critères de maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST), OU
  • Lésion(s) cutanée(s) sélectionnée(s) en tant que lésion(s) cible(s) non complètement biopsiée(s) pouvant être mesurée(s) avec précision et enregistrée par photographie couleur avec une règle pour documenter la taille de la ou des lésions cibles
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 x 10^9 cellules/L (déterminé dans les 30 à 60 jours précédant l'inscription ; réévalué dans les 14 jours suivant le début de la chimiothérapie de conditionnement)
• Plaquettes >= 75 x 10^9/L (déterminé dans les 30 à 60 jours précédant l'inscription ; réévalué dans les 14 jours suivant le début de la chimiothérapie de conditionnement)
• Hémoglobine > 8 g/dL (déterminée dans les 30 à 60 jours précédant l'inscription ; réévaluée dans les 14 jours suivant le début de la chimiothérapie de conditionnement)
• Aspartate et alanine aminotransférases (AST, ALT) = < 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN) (déterminée dans les 30 à 60 jours précédant l'inscription ; réévaluée dans les 14 jours suivant le début de la chimiothérapie de conditionnement)
• Bilirubine totale = < 2 x LSN (sauf les patients atteints du syndrome de Gilbert documenté) (déterminé dans les 30 à 60 jours précédant l'inscription ; réévalué dans les 14 jours suivant le début de la chimiothérapie de conditionnement)
• Créatinine < 2 mg/dL (ou taux de filtration glomérulaire > 45) (déterminée dans les 30 à 60 jours précédant l'inscription ; réévaluée dans les 14 jours suivant le début de la chimiothérapie de conditionnement)
• Doit avoir reçu au moins un traitement systémique antérieur pour un mélanome avancé (c.-à-d. traitement anti-PD-1, traitement par inhibiteur de BRAF plus MEK pour le mélanome muté BRAFV600) et n'est pas considéré comme ayant une autre option de traitement à visée curative
• Doit être disposé et capable d'accepter au moins une procédure de leucaphérèse
• Doit être disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit

Critère d'exclusion:

• Incapacité à purifier >= 1 x 10^7 lymphocytes T à partir du produit de leucaphérèse
• Hypersensibilité connue antérieurement à l'un des agents utilisés dans cette étude ; sensibilité connue au cyclophosphamide ou à la fludarabine
• A reçu un traitement systémique contre le cancer, y compris l'immunothérapie, dans les 14 jours précédant le début de l'administration de la chimiothérapie de conditionnement dans le cadre de ce protocole
• Besoin potentiel de corticostéroïdes systémiques ou de médicaments immunosuppresseurs concomitants en fonction des antécédents ou des stéroïdes systémiques reçus au cours des 2 dernières semaines précédant l'inscription (les stéroïdes inhalés ou topiques à des doses standard sont autorisés)
• Séropositivité pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou autre état d'immunodéficience congénitale ou acquise, qui augmenterait le risque d'infections opportunistes et d'autres complications lors de la lymphodéplétion induite par la chimiothérapie. S'il y a un résultat positif au test de dépistage des maladies infectieuses qui n'était pas connu auparavant, le patient sera référé à son médecin traitant et/ou à son spécialiste des maladies infectieuses
• Séropositivité pour l'hépatite B ou C avec des signes de lésions hépatiques en cours, ce qui augmenterait la probabilité de toxicités hépatiques du régime de conditionnement de la chimiothérapie et des traitements de soutien. S'il y a un résultat positif au test de dépistage des maladies infectieuses qui n'était pas connu auparavant, le patient sera référé à son médecin traitant et/ou à son spécialiste des maladies infectieuses
• Démence ou état mental significativement altéré qui interdirait la compréhension ou le consentement éclairé et le respect des exigences du présent protocole
• Un indice Tiffeneau-Pinelli < 70% de la valeur prédite. Les sujets seront exclus si les tests de la fonction pulmonaire indiquent qu'ils ont une capacité pulmonaire insuffisante
• Les patients seront exclus s'ils ont des antécédents d'anomalies de l'électrocardiographie (ECG) cliniquement significatives, des symptômes d'ischémie cardiaque ou d'arythmie cardiaque et s'ils ont une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 45 % lors d'un test d'effort cardiaque (thallium d'effort, acquisition d'effort multi-portée). (MUGA), échocardiographie à la dobutamine ou autre test d'effort)
• Les patients présentant des résultats ECG de tout retard de conduction (intervalle PR > 200 ms, QT corrigé (QTC) > 480 ms), bradycardie sinusale (fréquence cardiaque au repos < 50 battements par minute), tachycardie sinusale (FC > 120 battements par minute) seront évalué par un cardiologue avant le début de l'essai. Les patients présentant des arythmies, y compris la fibrillation auriculaire/flutter auriculaire, une ectopie excessive (définie comme > 20 complexes ventriculaires prématurés [PVC] par minute), une tachycardie ventriculaire, un bloc cardiaque du 3e degré seront exclus de l'étude à moins d'être autorisés par un cardiologue
• Grossesse ou allaitement. Les patientes doivent être chirurgicalement stériles ou ménopausées depuis deux ans, ou doivent accepter d'utiliser une contraception efficace pendant la durée du traitement et pendant 6 mois après. Toutes les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif (sérum/urine) lors du dépistage et de nouveau dans les 14 jours suivant le début de la chimiothérapie de conditionnement. La définition d'une contraception efficace sera basée sur le jugement des investigateurs de l'étude. Les patientes qui allaitent ne sont pas autorisées à participer à cette étude
• Une malignité active concomitante qui serait considérée comme interférant avec l'évaluation des critères d'évaluation primaires ou secondaires de l'étude