Genmodifierade immunceller (IL13Ralpha2 CAR T-celler) efter konditionering för behandling av melanom stadium IIIC eller IV

Inklusionskriterier:

• Histologiskt bekräftat melanom som anses kirurgiskt obotligt med antingen:

  • Steg IIIC melanom inklusive lokalt återfall, satellit, in-transit lesioner eller skrymmande dränerande nodmetastaser
  • Steg IV melanom
• Bekräftat IL13Ralpha2-tumöruttryck genom immunhistokemi (>= 20 %, 1+)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0 eller 1

• Minst en mätbar lesion definierad som:

  • Uppfyller kriterierna för mätbar sjukdom enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), ELLER
  • Hudskador valda som icke-fullständigt biopsierade målskador som kan mätas och registreras noggrant med färgfotografering med en linjal för att dokumentera storleken på målskadorna.
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1 x 10^9 celler/L (bestäms inom 30–60 dagar före inskrivning; omvärderas inom 14 dagar efter påbörjad konditioneringskemoterapi)
• Trombocyter >= 75 x 10^9/L (bestäms inom 30–60 dagar före inskrivning; omvärderas inom 14 dagar efter påbörjad konditionerande kemoterapi)
• Hemoglobin >= 8 g/dL (bestäms inom 30–60 dagar före inskrivningen; omvärderas inom 14 dagar efter påbörjad konditionerande kemoterapi)
• Aspartat- och alaninaminotransferaser (ASAT, ALAT) =< 2,5 x övre normalgräns (ULN) (bestäms inom 30–60 dagar före inskrivning; omvärderas inom 14 dagar efter påbörjad konditionerande kemoterapi)
• Totalt bilirubin =< 2 x ULN (förutom patienter med dokumenterat Gilberts syndrom) (bestäms inom 30-60 dagar före inskrivningen; omvärderas inom 14 dagar efter påbörjad konditionerande kemoterapi)
• Kreatinin < 2 mg/dL (eller en glomerulär filtrationshastighet > 45) (bestäms inom 30–60 dagar före inskrivningen; omvärderas inom 14 dagar efter påbörjad konditionerande kemoterapi)
• Måste ha fått minst en tidigare systemisk behandling för avancerat melanom (dvs. anti-PD-1-terapi, BRAF plus MEK-hämmare för BRAFV600 muterat melanom) och anses inte ha ett alternativt behandlingsalternativ med kurativ avsikt
• Måste vara villig och kunna acceptera minst ett leukaferesförfarande
• Måste vara villig och kunna ge skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Oförmåga att rena >= 1 x 10^7 T-celler från leukaferesprodukt
• Tidigare känd överkänslighet mot något av de medel som används i denna studie; känd känslighet för cyklofosfamid eller fludarabin
• Fick systemisk behandling för cancer, inklusive immunterapi, inom 14 dagar innan initiering av konditionerande kemoterapiadministration enligt detta protokoll
• Potentiellt behov av systemiska kortikosteroider eller samtidiga immunsuppressiva läkemedel baserat på tidigare historia eller mottagna systemiska steroider inom de senaste 2 veckorna före inskrivningen (inhalerade eller topikala steroider i standarddoser är tillåtna)
• Humant immunbristvirus (HIV) seropositivitet eller andra medfödda eller förvärvade immunbristtillstånd, vilket skulle öka risken för opportunistiska infektioner och andra komplikationer under kemoterapi-inducerad lymfodpletion. Om det finns ett positivt resultat i infektionstestet som inte var känt tidigare, remitteras patienten till sin primärläkare och/eller infektionsspecialist
• Hepatit B eller C seropositivitet med tecken på pågående leverskada, vilket skulle öka sannolikheten för levertoxicitet från kemoterapikonditioneringsregimen och stödjande behandlingar. Om det finns ett positivt resultat i infektionstestet som inte var känt tidigare, remitteras patienten till sin primärläkare och/eller infektionsspecialist
• Demens eller avsevärt förändrad mental status som skulle förbjuda förståelse eller lämnande av informerat samtycke och efterlevnad av kraven i detta protokoll
• Ett Tiffeneau-Pinelli-index < 70 % av det förutsagda värdet. Försökspersoner kommer att uteslutas om lungfunktionstester visar att de har otillräcklig lungförmåga
• Patienter kommer att exkluderas om de har en anamnes på kliniskt signifikanta elektrokardiografiavvikelser (EKG), symtom på hjärtischemi eller arytmier och har en vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) < 45 % på ett hjärtstresstest (stress tallium, stress multigated acquisition scan (MUGA), dobutaminekokardiogram eller annat stresstest)
• Patienter med EKG-resultat av eventuella överledningsförseningar (PR-intervall > 200 ms, korrigerad QT (QTC) > 480 ms), sinusbradykardi (vilopuls < 50 slag per minut), sinustakykardi (HR>120 slag per minut) utvärderas av en kardiolog innan försöket påbörjas. Patienter med arytmier, inklusive förmaksflimmer/förmaksfladder, överdriven ektopi (definierad som > 20 prematur ventrikulär komplex [PVC]s per minut), ventrikulär takykardi, 3:e gradens hjärtblock kommer att uteslutas från studien om de inte godkänns av en kardiolog
• Graviditet eller amning. Kvinnliga patienter måste vara kirurgiskt sterila eller vara postmenopausala i två år, eller måste gå med på att använda effektiva preventivmedel under behandlingsperioden och i 6 månader efteråt. Alla kvinnliga patienter med reproduktionspotential måste ha ett negativt graviditetstest (serum/urin) vid screening och igen inom 14 dagar från det att den konditionerande kemoterapin påbörjats. Definitionen av effektiv preventivmedel kommer att baseras på bedömningen av studiens utredare. Patienter som ammar får inte delta i denna studie
• En samtidig aktiv malignitet som skulle anses störa bedömningen av studiens primära eller sekundära effektmått