Komórki odpornościowe zmodyfikowane genetycznie (komórki T CAR IL13Ralpha2) po schemacie kondycjonowania w leczeniu czerniaka w stadium IIIC lub IV

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzony histologicznie czerniak, który jest uważany za nieuleczalnego chirurgicznie z:

  • Czerniak w stopniu zaawansowania IIIC, w tym nawroty miejscowe, satelity, zmiany tranzytowe lub przerzuty do dużych węzłów chłonnych
  • Czerniak stopnia IV
• Potwierdzona ekspresja guza IL13Ralpha2 metodą immunohistochemiczną (>= 20%, 1+)
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1

• Minimum jedna mierzalna zmiana zdefiniowana jako:

  • Spełnienie kryteriów mierzalnej choroby zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST), LUB
  • Zmiany skórne wybrane jako zmiany docelowe nie poddane pełnej biopsji, które można dokładnie zmierzyć i zarejestrować za pomocą fotografii kolorowej z linijką w celu udokumentowania rozmiaru zmiany docelowej
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1 x 10^9 komórek/l (określona w ciągu 30–60 dni przed włączeniem do badania; ponowna ocena w ciągu 14 dni od rozpoczęcia chemioterapii kondycjonującej)
• Płytki krwi >= 75 x 10^9/L (określone w ciągu 30-60 dni przed włączeniem; ponowna ocena w ciągu 14 dni od rozpoczęcia chemioterapii kondycjonującej)
• Hemoglobina >= 8 g/dl (oznaczona w ciągu 30-60 dni przed włączeniem; ponowna ocena w ciągu 14 dni od rozpoczęcia chemioterapii kondycjonującej)
• Aminotransferazy asparaginianowe i alaninowe (AST, ALT) =< 2,5 x górna granica normy (GGN) (określona w ciągu 30-60 dni przed włączeniem; ponowna ocena w ciągu 14 dni od rozpoczęcia chemioterapii kondycjonującej)
• Bilirubina całkowita =< 2 x GGN (z wyjątkiem pacjentów z udokumentowanym zespołem Gilberta) (oznaczona w ciągu 30-60 dni przed włączeniem do badania; ponowna ocena w ciągu 14 dni od rozpoczęcia chemioterapii kondycjonującej)
• Kreatynina < 2 mg/dl (lub wskaźnik przesączania kłębuszkowego > 45) (określony w ciągu 30–60 dni przed włączeniem; ponownie oceniony w ciągu 14 dni od rozpoczęcia chemioterapii kondycjonującej)
• Musi otrzymać co najmniej jedną wcześniejszą terapię ogólnoustrojową zaawansowanego czerniaka (tj. terapia anty-PD-1, terapia inhibitorem BRAF plus MEK czerniaka z mutacją BRAFV600) i nie uważa się, że ma alternatywną opcję leczenia z zamiarem wyleczenia
• Musi być chętny i zdolny do zaakceptowania co najmniej jednej procedury leukaferezy
• Musi być chętny i zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Niemożność oczyszczenia >= 1 x 10^7 limfocytów T z produktu leukaferezy
• wcześniej znana nadwrażliwość na którykolwiek ze środków stosowanych w tym badaniu; znana nadwrażliwość na cyklofosfamid lub fludarabinę
• Otrzymane systemowe leczenie raka, w tym immunoterapia, w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem podawania chemioterapii kondycjonującej w ramach tego protokołu
• Potencjalne zapotrzebowanie na ogólnoustrojowe kortykosteroidy lub jednoczesne leki immunosupresyjne na podstawie wcześniejszego wywiadu lub otrzymywanych ogólnoustrojowych steroidów w ciągu ostatnich 2 tygodni przed włączeniem (dozwolone są wziewne lub miejscowe steroidy w standardowych dawkach)
• seropozytywność ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (HIV) lub inny wrodzony lub nabyty stan niedoboru odporności, który zwiększa ryzyko zakażeń oportunistycznych i innych powikłań podczas indukowanego chemioterapią limfodeplecji. W przypadku pozytywnego wyniku testu na obecność choroby zakaźnej, który nie był wcześniej znany, pacjent zostanie skierowany do lekarza pierwszego kontaktu i/lub specjalisty chorób zakaźnych
• Seropozytywność wirusa zapalenia wątroby typu B lub C z dowodami trwającego uszkodzenia wątroby, co zwiększa prawdopodobieństwo toksycznego działania na wątrobę w wyniku schematu chemioterapii kondycjonującej i leczenia wspomagającego. W przypadku pozytywnego wyniku testu na obecność choroby zakaźnej, który nie był wcześniej znany, pacjent zostanie skierowany do lekarza pierwszego kontaktu i/lub specjalisty chorób zakaźnych
• Demencja lub znacząco zmieniony stan psychiczny, który uniemożliwiłby zrozumienie lub wyrażenie świadomej zgody i przestrzeganie wymagań niniejszego protokołu
• Indeks Tiffeneau-Pinelli < 70% wartości przewidywanej. Pacjenci zostaną wykluczeni, jeśli testy czynnościowe płuc wykażą, że mają niewystarczającą wydolność płuc
• Pacjenci zostaną wykluczeni, jeśli w wywiadzie wystąpiły u nich klinicznie istotne nieprawidłowości w zapisie elektrokardiograficznym (EKG), objawy niedokrwienia mięśnia sercowego lub zaburzenia rytmu oraz frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 45% w teście wysiłkowym serca (tal wysiłkowy, wielobramkowy skan wysiłkowy) (MUGA), echokardiogram dobutaminowy lub inny test wysiłkowy)
• Pacjenci z wynikami EKG jakiegokolwiek opóźnienia przewodzenia (odstęp PR > 200 ms, skorygowany odstęp QT (QTC) > 480 ms), bradykardią zatokową (tętno spoczynkowe < 50 uderzeń na minutę), tachykardią zatokową (HR > 120 uderzeń na minutę) będą ocenione przez kardiologa przed rozpoczęciem badania. Pacjenci z jakimikolwiek zaburzeniami rytmu, w tym migotaniem/trzepotaniem przedsionków, nadmierną ektopią (zdefiniowaną jako > 20 przedwczesnych zespołów komorowych [PVC] na minutę), częstoskurczem komorowym, blokiem przedsionków 3. stopnia zostaną wykluczeni z badania, o ile nie zostaną dopuszczeni przez kardiologa
• Ciąża lub karmienie piersią. Pacjentki muszą być chirurgicznie bezpłodne lub być po menopauzie od dwóch lat lub muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji w okresie leczenia i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu. Wszystkie pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego (surowica/mocz) podczas badania przesiewowego i ponownie w ciągu 14 dni od rozpoczęcia chemioterapii kondycjonującej. Definicja skutecznej antykoncepcji będzie oparta na ocenie badaczy. Pacjentki karmiące piersią nie mogą brać udziału w tym badaniu
• Współistniejący czynny nowotwór złośliwy, który można by uznać za zakłócający ocenę pierwszorzędowych lub drugorzędowych punktów końcowych badania