Генно-модифицированные иммунные клетки (Т-клетки IL13Ralpha2 CAR) после режима кондиционирования для лечения меланомы стадии IIIC или IV

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденная меланома, которая считается хирургически неизлечимой:

  • Меланома стадии IIIC, включая локальные рецидивы, сателлитные, транзиторные поражения или массивные метастазы дренирующих узлов.
  • Меланома IV стадии
• Подтвержденная экспрессия опухоли IL13Ralpha2 с помощью иммуногистохимии (>= 20%, 1+)
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1

• Минимум одно измеримое поражение, определяемое как:

  • Соответствие критериям измеримого заболевания в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), ИЛИ
  • Поражение(я) кожи, выбранное как не полностью биопсированное целевое(ые) поражение(я), которое может быть точно измерено и записано с помощью цветной фотографии с линейкой для документирования размера целевого(ых) поражения(й)
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1 x 10^9 клеток/л (определяется в течение 30–60 дней до включения в исследование; повторно оценивается в течение 14 дней после начала кондиционирующей химиотерапии)
• Тромбоциты >= 75 x 10^9/л (определено в течение 30–60 дней до включения в исследование; повторно оценено в течение 14 дней после начала кондиционирующей химиотерапии)
• Гемоглобин >= 8 г/дл (определяется в течение 30-60 дней до включения в исследование; повторно оценивается в течение 14 дней после начала кондиционирующей химиотерапии)
• Аспартат- и аланинаминотрансферазы (АСТ, АЛТ) = < 2,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (определяется в течение 30–60 дней до включения в исследование; повторно оценивается в течение 14 дней после начала кондиционирующей химиотерапии)
• Общий билирубин < 2 x ULN (за исключением пациентов с подтвержденным синдромом Жильбера) (определяется в течение 30–60 дней до включения в исследование; повторно оценивается в течение 14 дней после начала кондиционирующей химиотерапии)
• Креатинин < 2 мг/дл (или скорость клубочковой фильтрации > 45) (определяется в течение 30–60 дней до включения в исследование; повторно оценивается в течение 14 дней после начала кондиционирующей химиотерапии)
• Должен пройти по крайней мере одну предшествующую системную терапию прогрессирующей меланомы (т. терапия анти-PD-1, терапия BRAF плюс ингибитор MEK для меланомы с мутацией BRAFV600) и не рассматривается как альтернативный вариант лечения с целью излечения.
• Должен быть готов и способен принять хотя бы одну процедуру лейкафереза
• Должен быть готов и способен дать письменное информированное согласие

Критерий исключения:

• Невозможность очистки >= 1 x 10^7 Т-клеток от продукта лейкафереза
• Ранее известная гиперчувствительность к любому из агентов, использованных в этом исследовании; известная чувствительность к циклофосфамиду или флударабину
• Получал системное лечение рака, включая иммунотерапию, в течение 14 дней до начала введения кондиционирующей химиотерапии в рамках этого протокола.
• Потенциальная потребность в системных кортикостероидах или одновременных иммунодепрессантах на основании предшествующего анамнеза или приема системных стероидов в течение последних 2 недель до регистрации (разрешены ингаляционные или местные стероиды в стандартных дозах)
• Серопозитивность на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или другое состояние врожденного или приобретенного иммунодефицита, которое увеличивает риск оппортунистических инфекций и других осложнений во время лимфодеплеции, вызванной химиотерапией. Если есть положительный результат тестирования на инфекционное заболевание, о котором ранее не было известно, пациент будет направлен к своему лечащему врачу и/или специалисту по инфекционным заболеваниям.
• Серопозитивный гепатит B или C с признаками продолжающегося повреждения печени, что увеличивает вероятность гепатотоксичности в результате режима химиотерапии и поддерживающего лечения. Если есть положительный результат тестирования на инфекционное заболевание, о котором ранее не было известно, пациент будет направлен к своему лечащему врачу и/или специалисту по инфекционным заболеваниям.
• Деменция или значительно измененное психическое состояние, которые препятствуют пониманию или предоставлению информированного согласия и соблюдению требований настоящего протокола.
• Индекс Тиффно-Пинелли < 70% от прогнозируемого значения. Субъекты будут исключены, если тесты функции легких покажут, что у них недостаточная способность легких.
• Пациенты будут исключены, если у них в анамнезе клинически значимые отклонения на электрокардиографии (ЭКГ), симптомы сердечной ишемии или аритмии и фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 45% при сердечном нагрузочном тесте (стресс-таллий, стресс-сканирование с множественными входами). (MUGA), эхокардиограмма с добутамином или другой стресс-тест)
• Пациенты с результатами ЭКГ любой задержки проведения (интервал PR > 200 мс, корригированный интервал QT (QTC) > 480 мс), синусовой брадикардией (ЧСС в покое < 50 ударов в минуту), синусовой тахикардией (ЧСС> 120 ударов в минуту) будут оценивается кардиологом до начала исследования. Пациенты с любыми аритмиями, включая мерцательную аритмию/трепетание предсердий, чрезмерную эктопию (определяемую как > 20 преждевременных желудочковых комплексов [ЖЭК] в минуту), желудочковую тахикардию, блокаду сердца 3-й степени, будут исключены из исследования, если не будет получено разрешение кардиолога.
• Беременность или кормление грудью. Пациентки женского пола должны быть хирургически бесплодны или находиться в постменопаузе в течение двух лет или должны дать согласие на использование эффективных методов контрацепции в период лечения и в течение 6 месяцев после него. Все женщины с репродуктивным потенциалом должны иметь отрицательный тест на беременность (сыворотка/моча) при скрининге и повторно в течение 14 дней после начала кондиционирующей химиотерапии. Определение эффективной контрацепции будет основываться на мнении исследователей. Пациенты, кормящие грудью, не допускаются к участию в этом исследовании.
• Сопутствующее активное злокачественное новообразование, которое может помешать оценке первичных или вторичных конечных точек исследования.