Cellule immunitarie geneticamente modificate (cellule CAR T IL13Ralpha2) dopo regime di condizionamento per il trattamento del melanoma in stadio IIIC o IV

Criterio di inclusione:

• Melanoma istologicamente confermato che è considerato chirurgicamente incurabile con:

  • Melanoma in stadio IIIC che include lesioni localmente recidivanti, satellite, in transito o metastasi voluminose del nodo drenante
  • Melanoma in stadio IV
• Espressione del tumore IL13Ralpha2 confermata mediante immunoistochimica (>= 20%, 1+)
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1

• Almeno una lesione misurabile definita come:

  • Soddisfare i criteri per la malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST), OR
  • Lesione/i cutanea/i selezionata/e come lesione/i target non completamente sottoposta a biopsia che può essere accuratamente misurata e registrata mediante fotografia a colori con un righello per documentare la dimensione della/e lesione/i target
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1 x 10^9 cellule/L (determinata entro 30-60 giorni prima dell'arruolamento; rivalutata entro 14 giorni dall'inizio della chemioterapia di condizionamento)
• Piastrine >= 75 x 10^9/L (determinate entro 30-60 giorni prima dell'arruolamento; rivalutate entro 14 giorni dall'inizio della chemioterapia di condizionamento)
• Emoglobina >= 8 g/dL (determinata entro 30-60 giorni prima dell'arruolamento; rivalutata entro 14 giorni dall'inizio della chemioterapia di condizionamento)
• Aspartato e alanina aminotransferasi (AST, ALT) = < 2,5 x limite superiore della norma (ULN) (determinato entro 30-60 giorni prima dell'arruolamento; rivalutato entro 14 giorni dall'inizio della chemioterapia di condizionamento)
• Bilirubina totale = < 2 x ULN (eccetto pazienti con sindrome di Gilbert documentata) (determinata entro 30-60 giorni prima dell'arruolamento; rivalutata entro 14 giorni dall'inizio della chemioterapia di condizionamento)
• Creatinina < 2 mg/dL (o velocità di filtrazione glomerulare > 45) (determinata entro 30-60 giorni prima dell'arruolamento; rivalutata entro 14 giorni dall'inizio della chemioterapia di condizionamento)
• Deve aver ricevuto almeno una precedente terapia sistemica per il melanoma avanzato (es. terapia anti-PD-1, BRAF più terapia con inibitore MEK per il melanoma con mutazione BRAFV600) e non è considerata un'opzione terapeutica alternativa con intento curativo
• Deve essere disposto e in grado di accettare almeno una procedura di leucaferesi
• Deve essere disposto e in grado di fornire il consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Incapacità di purificare >= 1 x 10^7 cellule T dal prodotto della leucaferesi
• Ipersensibilità precedentemente nota a uno qualsiasi degli agenti utilizzati in questo studio; sensibilità nota alla ciclofosfamide o alla fludarabina
• Ha ricevuto un trattamento sistemico per il cancro, inclusa l'immunoterapia, entro 14 giorni prima dell'inizio della somministrazione della chemioterapia di condizionamento all'interno di questo protocollo
• Potenziale fabbisogno di corticosteroidi sistemici o farmaci immunosoppressori concomitanti basati su anamnesi precedente o steroidi sistemici ricevuti nelle ultime 2 settimane prima dell'arruolamento (sono consentiti steroidi per via inalatoria o topica a dosi standard)
• Sieropositività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o altro stato di immunodeficienza congenita o acquisita, che aumenterebbe il rischio di infezioni opportunistiche e altre complicazioni durante la linfodeplezione indotta dalla chemioterapia. Se c'è un risultato positivo nel test per le malattie infettive che non era noto in precedenza, il paziente verrà indirizzato al proprio medico di base e/o specialista in malattie infettive
• Sieropositività all'epatite B o C con evidenza di danno epatico in corso, che aumenterebbe la probabilità di tossicità epatiche dal regime di condizionamento chemioterapico e dai trattamenti di supporto. Se c'è un risultato positivo nel test per le malattie infettive che non era noto in precedenza, il paziente verrà indirizzato al proprio medico di base e/o specialista in malattie infettive
• Demenza o stato mentale significativamente alterato che impedirebbe la comprensione o la prestazione del consenso informato e il rispetto dei requisiti del presente protocollo
• Un indice di Tiffeneau-Pinelli < 70% del valore previsto. I soggetti saranno esclusi se i test di funzionalità polmonare indicano che hanno una capacità polmonare insufficiente
• I pazienti saranno esclusi se hanno una storia di anomalie elettrocardiografiche (ECG) clinicamente significative, sintomi di ischemia o aritmie cardiache e hanno una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <45% su un test da sforzo cardiaco (stress al tallio, scansione di acquisizione multigated da stress (MUGA), ecocardiogramma con dobutamina o altro stress test)
• Pazienti con risultati ECG di eventuali ritardi di conduzione (intervallo PR > 200 ms, QT corretto (QTC) > 480 ms), bradicardia sinusale (frequenza cardiaca a riposo <50 battiti al minuto), tachicardia sinusale (HR>120 battiti al minuto) saranno valutato da un cardiologo prima di iniziare il processo. I pazienti con qualsiasi aritmia, inclusa fibrillazione atriale/flutter atriale, ectopia eccessiva (definita come > 20 complessi ventricolari prematuri [PVC] al minuto), tachicardia ventricolare, blocco cardiaco di 3° grado saranno esclusi dallo studio a meno che non siano autorizzati da un cardiologo
• Gravidanza o allattamento. Le pazienti di sesso femminile devono essere chirurgicamente sterili o essere in postmenopausa da due anni, oppure devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace durante il periodo di trattamento e per i 6 mesi successivi. Tutte le pazienti di sesso femminile con potenziale riproduttivo devono avere un test di gravidanza negativo (siero/urina) allo screening e di nuovo entro 14 giorni dall'inizio della chemioterapia di condizionamento. La definizione di contraccezione efficace si baserà sul giudizio dei ricercatori dello studio. I pazienti che allattano al seno non sono ammessi a questo studio
• Un tumore maligno attivo concomitante che potrebbe interferire con la valutazione degli endpoint primari o secondari dello studio