Células inmunitarias modificadas genéticamente (células T CAR IL13Ralpha2) después del régimen de acondicionamiento para el tratamiento del melanoma en estadio IIIC o IV

Criterios de inclusión:

• Melanoma histológicamente confirmado que se considera quirúrgicamente incurable con cualquiera de los siguientes:

  • Melanoma en estadio IIIC que incluye lesiones satélite, en tránsito, con recaída local o metástasis voluminosas en el nódulo de drenaje
  • Melanoma en estadio IV
• Expresión tumoral IL13Ralpha2 confirmada por inmunohistoquímica (>= 20 %, 1+)
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1

• Un mínimo de una lesión medible definida como:

  • Cumplir con los criterios de enfermedad medible de acuerdo con los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST), O
  • Lesión(es) cutánea(s) seleccionada(s) como lesión(es) diana no completamente biopsiada(s) que puede(n) medirse y registrarse con precisión mediante fotografía en color con una regla para documentar el tamaño de la(s) lesión(es) diana
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1 x 10^9 células/L (determinado dentro de los 30 a 60 días anteriores a la inscripción; reevaluado dentro de los 14 días posteriores al inicio de la quimioterapia de acondicionamiento)
• Plaquetas >= 75 x 10^9/L (determinado dentro de los 30 a 60 días anteriores a la inscripción; reevaluado dentro de los 14 días posteriores al inicio de la quimioterapia de acondicionamiento)
• Hemoglobina >= 8 g/dl (determinada dentro de los 30 a 60 días anteriores a la inscripción; reevaluada dentro de los 14 días posteriores al inicio de la quimioterapia de acondicionamiento)
• Aspartato y alanina aminotransferasas (AST, ALT) = < 2,5 x límite superior normal (LSN) (determinado dentro de los 30 a 60 días anteriores a la inscripción; reevaluado dentro de los 14 días posteriores al inicio de la quimioterapia de acondicionamiento)
• Bilirrubina total = < 2 x LSN (excepto pacientes con síndrome de Gilbert documentado) (determinado dentro de los 30 a 60 días anteriores a la inscripción; reevaluado dentro de los 14 días posteriores al inicio de la quimioterapia de acondicionamiento)
• Creatinina < 2 mg/dl (o una tasa de filtración glomerular > 45) (determinada dentro de los 30 a 60 días anteriores a la inscripción; reevaluada dentro de los 14 días posteriores al inicio de la quimioterapia de acondicionamiento)
• Debe haber recibido al menos una terapia sistémica previa para el melanoma avanzado (es decir, terapia anti-PD-1, BRAF más terapia inhibidora de MEK para el melanoma con mutación BRAFV600) y no se considera que tenga una opción de tratamiento alternativa con intención curativa
• Debe estar dispuesto y ser capaz de aceptar al menos un procedimiento de leucoféresis
• Debe estar dispuesto y ser capaz de dar su consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Incapacidad para purificar >= 1 x 10^7 células T del producto de leucoaféresis
• Hipersensibilidad previamente conocida a cualquiera de los agentes utilizados en este estudio; sensibilidad conocida a ciclofosfamida o fludarabina
• Recibió tratamiento sistémico para el cáncer, incluida la inmunoterapia, dentro de los 14 días anteriores al inicio de la administración de quimioterapia de acondicionamiento dentro de este protocolo
• Posible requerimiento de corticosteroides sistémicos o medicamentos inmunosupresores concurrentes según el historial previo o esteroides sistémicos recibidos en las últimas 2 semanas antes de la inscripción (se permiten esteroides tópicos o inhalados en dosis estándar)
• Seropositividad al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) u otro estado de inmunodeficiencia congénita o adquirida, que aumentaría el riesgo de infecciones oportunistas y otras complicaciones durante la depleción de linfocitos inducida por quimioterapia. Si hay un resultado positivo en la prueba de enfermedades infecciosas que no se conocía previamente, el paciente será derivado a su médico de cabecera y/o especialista en enfermedades infecciosas.
• Seropositividad para hepatitis B o C con evidencia de daño hepático en curso, lo que aumentaría la probabilidad de toxicidades hepáticas del régimen de acondicionamiento de quimioterapia y tratamientos de apoyo. Si hay un resultado positivo en la prueba de enfermedades infecciosas que no se conocía previamente, el paciente será derivado a su médico de cabecera y/o especialista en enfermedades infecciosas.
• Demencia o estado mental significativamente alterado que impediría la comprensión o la prestación del consentimiento informado y el cumplimiento de los requisitos de este protocolo.
• Un índice de Tiffeneau-Pinelli < 70% del valor predicho. Los sujetos serán excluidos si las pruebas de función pulmonar indican que tienen una capacidad pulmonar insuficiente
• Los pacientes serán excluidos si tienen antecedentes de anomalías electrocardiográficas (ECG) clínicamente significativas, síntomas de isquemia cardíaca o arritmias y tienen una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 45 % en una prueba de esfuerzo cardíaco (estrés con talio, exploración de adquisición multigated de estrés). (MUGA), ecocardiograma con dobutamina u otra prueba de esfuerzo)
• Los pacientes con resultados de ECG de cualquier retraso en la conducción (intervalo PR > 200 ms, QT corregido (QTC) > 480 ms), bradicardia sinusal (frecuencia cardíaca en reposo < 50 latidos por minuto), taquicardia sinusal (FC> 120 latidos por minuto) serán evaluado por un cardiólogo antes de comenzar el ensayo. Los pacientes con cualquier arritmia, incluida la fibrilación auricular/aleteo auricular, ectopia excesiva (definida como > 20 complejos ventriculares prematuros [PVC] por minuto), taquicardia ventricular, bloqueo cardíaco de tercer grado serán excluidos del estudio a menos que lo autorice un cardiólogo
• Embarazo o lactancia. Las pacientes deben ser estériles quirúrgicamente o ser posmenopáusicas durante dos años, o deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos durante el período de tratamiento y durante los 6 meses posteriores. Todas las pacientes con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo negativa (suero/orina) en la selección y nuevamente dentro de los 14 días posteriores al inicio de la quimioterapia de acondicionamiento. La definición de anticoncepción eficaz se basará en el juicio de los investigadores del estudio. Los pacientes que están amamantando no están permitidos en este estudio.
• Una neoplasia maligna activa concomitante que se consideraría que interfiere con la evaluación de los criterios de valoración primarios o secundarios del estudio