Une étude pour étudier l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du RO7248824 chez les participants atteints du syndrome d'Angelman

Critère d'intégration:

• Le participant a un parent, un soignant ou un représentant légal (ci-après "soignant") fiable, compétent et âgé d'au moins 18 ans. Le soignant est disposé et capable d'accompagner le participant aux visites à la clinique et d'être disponible au site d'investigation par téléphone ou par e-mail si nécessaire et qui (de l'avis de l'investigateur) est et restera suffisamment informé de l'état actuel du participant pour répondre à toute demande de renseignements sur le participant de la part du personnel du site de l'étude.
• Un soignant doit être en mesure de donner son consentement pour le participant conformément au Conseil international d'harmonisation (ICH) et aux réglementations locales.
• Capacité à se conformer à toutes les exigences de l'étude.
• Avoir des circonstances psychosociales de soutien adéquates.
• Capable de tolérer les prises de sang.
• Capable de subir une injection LP et IT, sous sédation ou anesthésie si nécessaire et tel que déterminé comme approprié par l'enquêteur.
• État médical stable pendant au moins 4 semaines avant le dépistage et au moment de l'inscription.
• Poids corporel ≥ 7 kg
• Le participant doit être âgé de ≥ 1 à ≤ 12 ans au moment de la signature du consentement éclairé par le soignant.
• Diagnostic clinique de SA confirmé par un diagnostic moléculaire avec classification génotypique soit de la mutation UBE3A de l'allèle maternel, soit de la délétion sur le chromosome 15q11q13 hérité de la mère qui comprend le gène UBE3A et dont la taille est inférieure à 7 Mb.

Statut reproductif :

Certaines des dispositions qui suivent peuvent avoir une applicabilité limitée en fonction de la tranche d'âge des participants à l'étude (c'est-à-dire jusqu'à l'âge de 12 ans) et de la nature de la maladie à l'étude. Ces dispositions sont néanmoins reprises par souci d'exhaustivité afin :

Participants féminins

Une participante est éligible à participer si elle n'est pas enceinte, n'allaite pas, et au moins une des conditions suivantes s'applique :

• Femmes en âge de procréer.
• Femmes en âge de procréer qui acceptent de rester abstinentes (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser des méthodes contraceptives acceptables pendant la période de traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose de RO7248824 (RG6091). Les méthodes contraceptives suivantes sont acceptables : occlusion/ligature bilatérale des trompes, partenaire sexuel masculin stérilisé, utilisation correcte établie de contraceptifs hormonaux qui inhibent l'ovulation, dispositifs intra-utérins libérant des hormones et dispositifs intra-utérins en cuivre, préservatif masculin ou féminin avec ou sans spermicide ; et bouchon, diaphragme ou éponge avec spermicide.

Participants masculins

Pendant la période de traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose de RO7248824 (RG6091), le consentement doit être fourni pour :

• Restez abstinent (abstenez-vous de rapports hétérosexuels) ou utilisez des mesures contraceptives telles qu'un préservatif, avec une partenaire féminine en âge de procréer ou une partenaire féminine enceinte, pour éviter d'exposer l'embryon.

La fiabilité de l'abstinence sexuelle pour l'éligibilité à l'inscription des hommes et/ou des femmes doit être évaluée en fonction de la durée de l'étude clinique et du mode de vie préféré et habituel du participant. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le sevrage ne sont pas des méthodes acceptables pour prévenir l'exposition aux médicaments.

Critère d'exclusion:

Évaluations diagnostiques

• Anomalies de laboratoire, de signes vitaux ou d'électrocardiographie (ECG) cliniquement significatives au moment du dépistage

Type de participants et caractéristiques de la maladie

• Diagnostic moléculaire de la SA avec classification génotypique :

UBE3A Mutation faux-sens de l'allèle maternel Disomie uniparentale paternelle (UPD) de 15q11-13 UBE3A Défaut du centre d'impression (ID) Diagnostic moléculaire partiel de la SA, qui ne peut exclure l'UPD ou l'ID malgré les tests génétiques appropriés.

Antécédents médicaux et maladie concomitante

• Maladie ou événement hématologique, hépatique, cardiaque ou rénal cliniquement pertinent, selon le jugement de l'investigateur. Les tests de laboratoire hépatiques, rénaux ou hématologiques anormaux préexistants doivent être discutés avec le moniteur médical du promoteur.
• Toute condition concomitante qui pourrait interférer avec l'évaluation clinique de la SA et qui n'est pas liée à la SA.
• Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou de virus de l'hépatite B (VHB) ou de virus de l'hépatite C (VHC).
• Toute condition qui augmente le risque de méningite.
• Antécédents de diathèse hémorragique ou de coagulopathie.
• Antécédents médicaux de maladie du cerveau ou de la colonne vertébrale qui interféreraient avec le processus de LP, la circulation du liquide céphalo-rachidien (LCR) ou l'évaluation de la sécurité
• Antécédents de céphalées cliniquement significatives post-ponction lombaire d'intensité modérée ou sévère et/ou patch sanguin
• Malignité dans les 5 ans suivant le dépistage
• Hospitalisation pour toute intervention médicale ou chirurgicale majeure impliquant une anesthésie générale dans les 12 semaines suivant le dépistage ou planifiée pendant l'étude
• Avoir toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, rendrait le participant inapte à l'inclusion ou pourrait interférer avec la participation ou la fin de l'étude, y compris toute contre-indication à l'administration d'une thérapie intrathécale.
• Naissance prématurée avec âge gestationnel à la naissance inférieur à 34 semaines.
• Antécédents d'hypersensibilité au médicament expérimental (IMP), aux oligonucléotides antisens ou à l'un des excipients.

Thérapie antérieure

• Les somnifères autorisés n'ont pas été stables pendant 4 semaines avant le dépistage et au moment de l'inscription.
• Les médicaments autorisés pour le traitement de l'épilepsie n'ont pas été stables pendant 12 semaines avant le dépistage et au moment de l'inscription.
• Utilisation d'un traitement antiplaquettaire ou anticoagulant pendant 2 semaines avant le dépistage et au moment de l'inscription.
• Les médicaments psychotropes concomitants n'ont pas été stables pendant 4 semaines avant le dépistage et au moment de l'inscription.

Autres critères d'exclusion : expérience d'étude clinique antérieure/concurrente

• A reçu un médicament expérimental dans les 90 jours ou 5 fois la demi-vie du médicament expérimental (selon la plus longue des deux) ou a participé à une étude testant un dispositif médical expérimental dans les 90 jours précédant la première dose ou si le dispositif est toujours actif.
• Participation simultanée ou planifiée à toute étude clinique (y compris les études observationnelles, non médicamenteuses et non interventionnelles) sans accord signé de partage de données entre l'autre étude clinique et le commanditaire.
• Participation antérieure à une étude clinique de thérapie cellulaire, de thérapie génique ou d'édition de gènes.