Um estudo para investigar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética e farmacodinâmica do RO7248824 em participantes com síndrome de Angelman

Critério de inclusão:

• O participante tem um pai, cuidador ou representante legal (doravante "cuidador") que é confiável, competente e tem pelo menos 18 anos de idade. O cuidador está disposto e é capaz de acompanhar o participante às visitas clínicas e estar disponível para o Centro de Investigação por telefone ou e-mail, se necessário, e quem (na opinião do investigador) é e permanecerá suficientemente informado sobre a condição atual do participante para responder a quaisquer perguntas sobre o participante do pessoal do Centro de Estudo.
• Um cuidador deve ser capaz de consentir pelo participante de acordo com o Conselho Internacional de Harmonização (ICH) e os regulamentos locais.
• Capacidade de cumprir todos os requisitos do estudo.
• Ter circunstâncias psicossociais de apoio adequadas.
• Capaz de tolerar coletas de sangue.
• Capaz de passar por injeção LP e IT, sob sedação ou anestesia, se necessário e conforme determinado pelo investigador.
• Estado médico estável por pelo menos 4 semanas antes da triagem e no momento da inscrição.
• Peso corporal ≥ 7 kg
• O participante deve ter ≥ 1 a ≤ 12 anos de idade no momento da assinatura do consentimento informado pelo cuidador.
• O diagnóstico clínico de AS confirmado por um diagnóstico molecular com classificação genotípica de mutação UBE3A do alelo materno ou deleção no cromossomo 15q11q13 de herança materna que inclui o gene UBE3A e tem menos de 7 Mb de tamanho.

Estado Reprodutivo:

Algumas das disposições a seguir podem ter aplicabilidade limitada com base na faixa etária dos participantes do estudo (ou seja, até 12 anos de idade) e na natureza da doença em estudo. Estas disposições são, no entanto, incluídas para fins de integridade, a fim de:

Participantes do sexo feminino

Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida, não amamentar e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

• Mulheres sem potencial para engravidar.
• Mulheres com potencial para engravidar que concordam em permanecer abstinentes (abster-se de relações heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos aceitáveis ​​durante o período de tratamento e por pelo menos 6 meses após a dose final de RO7248824 (RG6091). São métodos contraceptivos aceitáveis: oclusão/ligadura tubária bilateral, parceiro sexual masculino esterilizado, uso adequado estabelecido de contraceptivos hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos liberadores de hormônios e dispositivos intrauterinos de cobre, preservativo masculino ou feminino com ou sem espermicida; e touca, diafragma ou esponja com espermicida.

Participantes do sexo masculino

Durante o período de tratamento e por pelo menos 6 meses após a dose final de RO7248824 (RG6091), o consentimento deve ser fornecido para:

• Permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar medidas contraceptivas, como preservativo, com uma parceira com potencial para engravidar ou parceira grávida, para evitar a exposição do embrião.

A confiabilidade da abstinência sexual para elegibilidade de inscrição masculina e/ou feminina precisa ser avaliada em relação à duração do estudo clínico e ao estilo de vida preferido e usual do participante. A abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e a abstinência não são métodos aceitáveis ​​de prevenção da exposição à droga.

Critério de exclusão:

Avaliações diagnósticas

• Laboratório clinicamente significativo, sinais vitais ou anormalidades eletrocardiográficas (ECG) na Triagem

Tipo de participantes e características da doença

• Diagnóstico molecular de AS com classificação genotípica:

UBE3A mutação missense do alelo materno Paternal Uniparental Disomy (UPD) de 15q11-13 UBE3A Defeito do centro de imprinting (ID) Um diagnóstico molecular parcial de AS, que não pode excluir UPD ou ID apesar do teste genético apropriado.

Histórico médico e doença concomitante

• Doença ou evento hematológico, hepático, cardíaco ou renal clinicamente relevante, a critério do investigador. Testes laboratoriais hepáticos, renais ou hematológicos anormais pré-existentes devem ser discutidos com o Monitor Médico do Patrocinador.
• Qualquer condição concomitante que possa interferir na avaliação clínica da EA e que não esteja relacionada à EA.
• História conhecida de vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV).
• Qualquer condição que aumente o risco de meningite.
• História de diátese hemorrágica ou coagulopatia.
• Um histórico médico de doença cerebral ou espinhal que interferiria no processo de LP, na circulação do líquido cefalorraquidiano (LCR) ou na avaliação de segurança
• História de cefaléia pós-punção lombar clinicamente significativa de intensidade moderada ou grave e/ou mancha sanguínea
• Malignidade dentro de 5 anos de triagem
• Hospitalização para qualquer procedimento médico ou cirúrgico importante envolvendo anestesia geral dentro de 12 semanas da triagem ou planejada durante o estudo
• Ter quaisquer outras condições que, na opinião do investigador, tornem o participante inadequado para inclusão ou possam interferir na participação ou na conclusão do estudo, incluindo qualquer contraindicação à administração de terapia intratecal.
• Nascimento prematuro com idade gestacional ao nascimento inferior a 34 semanas.
• Histórico de hipersensibilidade ao medicamento experimental (PIM), oligonucleotídeos antisense ou qualquer excipiente.

Terapia Prévia

• Os medicamentos para dormir permitidos não permaneceram estáveis ​​por 4 semanas antes da triagem e no momento da inscrição.
• Os medicamentos permitidos para o tratamento da epilepsia não permaneceram estáveis ​​por 12 semanas antes da triagem e no momento da inscrição.
• Uso de terapia antiplaquetária ou anticoagulante por 2 semanas antes da triagem e no momento da inscrição.
• Os medicamentos psicotrópicos concomitantes não permaneceram estáveis ​​por 4 semanas antes da triagem e no momento da inscrição.

Outros Critérios de Exclusão: Experiência de Estudo Clínico Anterior/Simultânea

• Recebeu um medicamento experimental dentro de 90 dias ou 5 vezes a meia-vida do medicamento experimental (o que for mais longo) ou participou de um estudo testando um dispositivo médico experimental dentro de 90 dias antes da primeira dosagem ou se o dispositivo ainda estiver ativo.
• Participação concomitante ou planejada em qualquer estudo clínico (incluindo estudos observacionais, não medicamentosos e não intervencionais) sem um acordo de compartilhamento de dados assinado entre o outro estudo clínico e o Patrocinador.
• Participação anterior em terapia celular, terapia genética ou estudo clínico de edição genética.