En undersøgelse for at undersøge sikkerheden, tolerabiliteten, farmakokinetikken og farmakodynamikken af ​​RO7248824 hos deltagere med Angelman syndrom

Inklusionskriterier:

• Deltageren har en forælder, omsorgsperson eller juridisk repræsentant (herefter "plejer"), som er pålidelig, kompetent og mindst 18 år gammel. Plejeren er villig og i stand til at ledsage deltageren til klinikbesøg og være tilgængelig for undersøgelsesstedet via telefon eller e-mail, hvis det er nødvendigt, og hvem (efter investigators mening) er og vil forblive tilstrækkeligt vidende om deltagerens igangværende tilstand til at reagere på eventuelle forespørgsler om deltageren fra personale fra undersøgelsesstedet.
• En omsorgsperson skal kunne give samtykke til deltageren i henhold til International Council on Harmonization (ICH) og lokale regler.
• Evne til at overholde alle studiekrav.
• Har tilstrækkelige understøttende psykosociale forhold.
• Kan tåle blodudtagninger.
• I stand til at gennemgå LP- og IT-injektion, under sedation eller bedøvelse, hvis det er nødvendigt og som bestemt passende af investigator.
• Stabil medicinsk status i mindst 4 uger før screening og på tidspunktet for indskrivning.
• Kropsvægt på ≥ 7 kg
• Deltageren skal være ≥ 1 til ≤ 12 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke fra omsorgspersonen.
• Klinisk diagnose af AS bekræftet af en molekylær diagnose med genotypisk klassificering af enten UBE3A-mutation af den maternelle allel eller deletion på det maternalt nedarvede kromosom 15q11q13, der inkluderer UBE3A-genet og er mindre end 7 Mb i størrelse.

Reproduktiv status:

Nogle af bestemmelserne, der følger, kan have begrænset anvendelighed baseret på aldersgruppen af ​​undersøgelsesdeltagere (dvs. op til 12-årsalderen) og arten af ​​den sygdom, der undersøges. Disse bestemmelser er ikke desto mindre inkluderet af hensyn til fuldstændigheden i rækkefølge:

Kvindelige deltagere

En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:

• Kvinder i ikke-fertil alder.
• Kvinder i den fødedygtige alder, som indvilliger i at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller anvende acceptable præventionsmetoder under behandlingsperioden og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af RO7248824 (RG6091). Følgende er acceptable svangerskabsforebyggende metoder: bilateral tubal okklusion/ ligering, mandlig seksuel partner, der er steriliseret, etableret korrekt brug af hormonelle præventionsmidler, der hæmmer ægløsning, hormonfrigivende intrauterine anordninger og kobber intrauterine anordninger, mandlig eller kvindelig kondom med eller uden sæddræbende middel; og hætte, mellemgulv eller svamp med spermicid.

Mandlige deltagere

I behandlingsperioden og i mindst 6 måneder efter den endelige dosis af RO7248824 (RG6091), skal der gives samtykke til:

• Forbliv afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller brug præventionsforanstaltninger såsom kondom, med en kvindelig partner i den fødedygtige alder eller gravid kvindelig partner for at undgå at udsætte embryonet.

Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed for mænd og/eller kvinders tilmeldingsberettigelse skal evalueres i forhold til varigheden af ​​den kliniske undersøgelse og deltagerens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender-, ægløsnings-, symptomtermiske eller post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable metoder til at forhindre lægemiddeleksponering.

Ekskluderingskriterier:

Diagnostiske vurderinger

• Klinisk signifikante laboratorie-, vitale tegn eller elektrokardiografi (EKG) abnormiteter ved screening

Type af deltagere og sygdomskarakteristika

• Molekylær diagnose af AS med genotypisk klassificering:

UBE3A missense mutation af maternal allel Paternal Uniparental Disomy (UPD) af 15q11-13 UBE3A Imprinting center defect (ID) En delvis molekylær diagnose af AS, som ikke kan udelukke UPD eller ID på trods af passende genetisk testning.

Sygehistorie og samtidig sygdom

• Klinisk relevant hæmatologisk, hepatisk, hjerte- eller nyresygdom eller hændelse, efter investigators vurdering. Eksisterende unormale lever-, nyre- eller hæmatologiske laboratorietests skal diskuteres med sponsorens medicinske monitor.
• Enhver samtidig tilstand, der kan interferere med den kliniske evaluering af AS, og som ikke er relateret til AS.
• Kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) eller hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV).
• Enhver tilstand, der øger risikoen for meningitis.
• Anamnese med blødende diatese eller koagulopati.
• En anamnese med hjerne- eller rygsygdom, der ville forstyrre LP-processen, cerebrospinalvæske (CSF) cirkulation eller sikkerhedsvurdering
• Anamnese med klinisk signifikant post-lumbalpunkturhovedpine af moderat eller svær intensitet og/eller blodplaster
• Malignitet inden for 5 år efter screening
• Hospitalsindlæggelse for enhver større medicinsk eller kirurgisk procedure, der involverer generel anæstesi inden for 12 uger efter screening eller planlagt under undersøgelsen
• Har andre tilstande, som efter investigatorens mening ville gøre deltageren uegnet til inklusion eller kunne forstyrre deltagerens deltagelse i eller fuldende undersøgelsen, herunder enhver kontraindikation til administration af intratekal terapi.
• For tidlig fødsel med gestationsalder ved fødslen under 34 uger.
• Anamnese med overfølsomhed over for forsøgslægemidlet (IMP), antisense-oligonukleotider eller andre hjælpestoffer.

Forudgående terapi

• Tilladt søvnmedicin har ikke været stabil i 4 uger før screening og på tidspunktet for tilmelding.
• Tilladt medicin til behandling af epilepsi har ikke været stabil i 12 uger før screening og på tidspunktet for indskrivning.
• Brug af blodpladehæmmende eller antikoagulerende behandling i 2 uger før screening og på tidspunktet for indskrivning.
• Samtidig psykotrop medicin har ikke været stabil i 4 uger før screening og på tidspunktet for indskrivning.

Andre udelukkelseskriterier: Tidligere/samtidig erfaring med klinisk undersøgelse

• Modtaget et forsøgslægemiddel inden for 90 dage eller 5 gange halveringstiden af ​​forsøgslægemidlet (alt efter hvad der er længst) eller deltagelse i en undersøgelse, der tester et forsøgsmedicinsk udstyr inden for 90 dage før første dosering, eller hvis enheden stadig er aktiv.
• Samtidig eller planlagt samtidig deltagelse i ethvert klinisk studie (inklusive observations-, ikke-lægemiddel- og ikke-interventionelle undersøgelser) uden en underskrevet datadelingsaftale på plads mellem den anden kliniske undersøgelse og sponsoren.
• Tidligere deltagelse i en cellulær terapi eller genterapi eller genredigering klinisk undersøgelse.