Efficacité et innocuité des médicaments anti-VHC dans le traitement de la COVID-19

En décembre 2019, une épidémie de pneumonie de cause inconnue s'est produite dans la ville de Wuhan, la capitale de la province du Hubei en Chine. Le 7 janvier, les scientifiques ont réussi à isoler un nouveau coronavirus, le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2). L'OMS l'a désignée comme maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) en février 2020.

COVID 19, qui a commencé à partir d'une transmission zoonotique liée à des marchés surpeuplés, a été confirmé comme ayant un potentiel élevé de transmission à des contacts étroits le 20 janvier 2020 par la Commission nationale de la santé de Chine et il a été annoncé comme une pandémie par l'OMS le 11 mars 2020.

L'infection par le SRAS-CoV-2 a un large spectre clinique allant d'une infection asymptomatique, de légers symptômes des voies respiratoires supérieures et d'une pneumonie virale sévère (fièvre, malaise, toux sèche, essoufflement et détresse respiratoire) pouvant entraîner une insuffisance respiratoire et enfin la mort.

Il n'existe actuellement aucun agent antiviral spécifique cliniquement prouvé disponible pour l'infection par le SRAS-CoV-2. Le traitement de soutien, y compris l'oxygénothérapie, la gestion des fluides de conservation et les antibiotiques à large spectre pour couvrir l'infection bactérienne secondaire, reste la stratégie de gestion la plus importante.

Pour le traitement antiviral direct du SRAS-CoV-2, la China International Exchange and Promotive Association for Medical and Health Care (CPAM) a recommandé l'utilisation du lopinavir ; ritonavir. Leur recommandation était basée sur des preuves faibles provenant de cohortes rétrospectives, d'études contrôlées historiquement, de rapports de cas et de séries de cas faisant état d'un bénéfice clinique du lopinavir ; le ritonavir dans la prise en charge d'autres infections à coronavirus [c.-à-d. le SRAS-CoV 1 et le coronavirus du syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS-CoV)] .

Cependant, le premier essai clinique randomisé avec le lopinavir/ritonavir n'a démontré aucun avantage par rapport aux soins standard chez 199 adultes hospitalisés atteints de COVID-19 sévère. Il n'existe aucune preuve à l'appui de l'utilisation d'autres antirétroviraux, y compris les inhibiteurs de protéase ; en effet, l'analyse structurelle ne démontre aucune liaison du darunavir à la protéase COVID-19.

Un groupe de médecins coréens expérimentés dans le traitement des patients infectés par le SRAS-CoV-2 a élaboré des recommandations pour le traitement du COVID-19. Selon eux, les médicaments antiviraux lopinavir 400 mg; le ritonavir 100 mg ou la chloroquine est considéré comme étant utilisé chez les patients âgés ou les patients souffrant de maladies chroniques et de symptômes potentiellement mortels. Si la chloroquine n'est pas disponible, l'hydroxychloroquine est recommandée. Tous deux ont rapporté une capacité d'inhibition du SRAS-CoV-2 in vitro.

Les lignes directrices de la CPAM les ont inclus car ils étaient associés à une progression réduite de la maladie et à une diminution de la durée des symptômes. Dans une étude en ouvert de 36 patients atteints de COVID-19, l'utilisation d'hydroxychloroquine (200 mg trois fois par jour pendant 10 jours) a été associée à un taux plus élevé d'ARN du SRAS-CoV-2 indétectable sur des échantillons nasopharyngés au jour 6 par rapport à aucun traitement spécifique (70 contre 12,5 pour cent). Dans cette étude, l'utilisation de l'azithromycine en association avec l'hydroxychloroquine semble avoir des avantages supplémentaires, mais il existe des préoccupations méthodologiques concernant les groupes témoins de l'étude, et la base biologique de l'utilisation de l'azithromycine dans ce contexte n'est pas claire. Aux États-Unis, la FDA a délivré une autorisation d'utilisation d'urgence pour permettre l'utilisation de ces agents chez les adolescents ou les adultes hospitalisés pour COVID-19.

L'une des études réalisées sur le SRAS-COV-1 a fortement suggéré que l'utilisation de la ribavirine comme traitement devrait être reconsidérée jusqu'à ce que d'autres études animales clarifient les effets de la ribavirine sur les profils de cytokines et de chimiokines pendant une infection et jusqu'à ce qu'il soit démontré que la ribavirine a un effet significatif sur réduire la réplication virale in vivo. Les données d'une expérience d'amarrage moléculaire utilisant le modèle d'ARN polymérase dépendante de l'ARN (RdRp) du SRAS-CoV-2 ont identifié une liaison étroite du sofosbuvir et de la ribavirine au coronavirus RdRp, suggérant ainsi une efficacité possible du sofosbuvir et de la ribavirine dans le traitement de l'infection au COVID-19.

Chen et al. a préparé le modèle tridimensionnel de la protéase de type 3C du SRAS-CoV-2 (alias 2019-nCoV) (3CL ) puis a effectué un dépistage virtuel des médicaments achetables en vérifiant les actions, les cibles et les effets secondaires des 16 candidats. Parmi ceux-ci, on a d'abord remarqué le velpatasvir et le lédipasvir, qui sont des inhibiteurs de la protéine NS5A du virus de l'hépatite C (VHC). Les deux sont commercialisés en tant que médicaments approuvés en association avec le sofosbuvir, qui est un promédicament analogue nucléotidique inhibiteur de l'ARN polymérase dépendante de l'ARN (RdRp ou NS5B).

Fait intéressant, le sofosbuvir a récemment été proposé comme antiviral pour le SRAS-CoV-2 sur la base de la similitude entre les mécanismes de réplication du VHC et des coronavirus.

Sur la base de ces données, les chercheurs suggèrent que ces médicaments anti-VHC à deux composants, Epclusa (velpatasvir/sofosbuvir) et Harvoni (lédipasvir/sofosbuvir), pourraient être des candidats intéressants à réutiliser car ils peuvent inhiber deux enzymes coronavirales. Un médicament qui peut cibler deux protéines virales réduit considérablement la capacité du virus à développer une résistance. Ces médicaments antiviraux à action directe sont également associés à des effets secondaires très minimes et sont commodément administrés par voie orale.

Le but de l'étude est d'évaluer l'innocuité et l'efficacité de l'ajout d'un traitement contre le VHC au schéma thérapeutique standard pour le traitement des patients candidats à l'hydroxychloroquine selon le protocole du MOHP.