Werkzaamheid en veiligheid van anti-HCV-geneesmiddelen bij de behandeling van COVID-19

In december 2019 deed zich een uitbraak van longontsteking met onbekende oorzaak voor in de stad Wuhan, de hoofdstad van de provincie Hubei in China. Op 7 januari slaagden de wetenschappers erin een nieuw coronavirus te isoleren, ernstig acuut respiratoir syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2). De WHO heeft het in februari 2020 genomineerd als coronavirusziekte 2019 (COVID-19).

COVID 19, dat begon met een zoönotische overdracht in verband met drukke markten, werd op 20 januari 2020 door de National Health Commission of China bevestigd als een groot potentieel voor overdracht naar nauwe contacten en werd op 11 maart 2020 door de WHO aangekondigd als een pandemie.

SARS-CoV-2-infecties hebben een breed klinisch spectrum, variërend van asymptomatische infectie, milde symptomen van de bovenste luchtwegen en ernstige virale longontsteking (koorts, malaise, droge hoest, kortademigheid en ademnood) die kunnen leiden tot ademhalingsfalen en tenslotte dood.

Er is momenteel geen klinisch bewezen specifiek antiviraal middel beschikbaar voor SARS-CoV-2-infectie. Ondersteunende behandeling, waaronder zuurstoftherapie, conservatievloeistofbeheer en breedspectrumantibiotica om secundaire bacteriële infectie te dekken, blijft de belangrijkste managementstrategie.

Voor directe antivirale behandeling van SARS-CoV-2 raadde de China International Exchange and Promotive Association for Medical and Health Care (CPAM) het gebruik van lopinavir aan; ritonavir. Hun aanbeveling was gebaseerd op zwak bewijs uit retrospectieve cohorten, historisch gecontroleerde onderzoeken, casusrapporten en casusreeksen die een klinisch voordeel van lopinavir meldden; ritonavir bij de behandeling van andere coronavirusinfecties [d.w.z. SARS-CoV 1 en Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV)].

Het eerste gerandomiseerde klinische onderzoek met lopinavir/ritonavir toonde echter geen voordeel ten opzichte van standaardzorg bij 199 in het ziekenhuis opgenomen volwassenen met ernstige COVID-19. Er is geen bewijs om het gebruik van andere antiretrovirale middelen, waaronder proteaseremmers, te ondersteunen; structurele analyse toont inderdaad geen binding van darunavir aan COVID-19-protease aan.

Een groep Koreaanse artsen met ervaring in de behandeling van met SARS-CoV-2 geïnfecteerde patiënten heeft aanbevelingen ontwikkeld voor de behandeling van COVID-19. Volgens hen antivirale medicijnen lopinavir 400 mg; ritonavir 100 mg of chloroquine wordt geacht te worden gebruikt bij oudere patiënten of patiënten met chronische gezondheidsproblemen en levensbedreigende symptomen. Als chloroquine niet beschikbaar is, wordt hydroxychloroquine aanbevolen. Beiden hebben gemeld dat ze SARS-CoV-2 in vitro kunnen remmen.

CPAM-richtlijnen namen ze op omdat ze verband hielden met een verminderde progressie van de ziekte en een kortere duur van de symptomen. In een open-label onderzoek onder 36 patiënten met COVID-19 werd het gebruik van hydroxychloroquine (200 mg driemaal daags gedurende 10 dagen) in verband gebracht met een hoger percentage niet-detecteerbaar SARS-CoV-2-RNA op nasofaryngeale monsters op dag 6 vergeleken met geen specifieke behandeling (70 versus 12,5 procent). In deze studie leek het gebruik van azithromycine in combinatie met hydroxychloroquine een bijkomend voordeel te hebben, maar er zijn methodologische zorgen over de controlegroepen voor de studie en de biologische basis voor het gebruik van azithromycine in deze setting is onduidelijk. In de Verenigde Staten heeft de FDA een vergunning voor gebruik in noodgevallen afgegeven om het gebruik van deze middelen toe te staan ​​bij adolescenten of volwassenen die in het ziekenhuis zijn opgenomen voor COVID-19.

Een van de onderzoeken naar SARS-COV-1 suggereerde sterk dat het gebruik van ribavirine als therapie moet worden heroverwogen totdat nader dieronderzoek de effecten van ribavirine op cytokine- en chemokineprofielen tijdens een infectie opheldert en totdat kan worden aangetoond dat ribavirine een significant effect heeft op het verminderen van virale replicatie in vivo. Gegevens van een moleculair docking-experiment met behulp van het SARS-CoV-2 RNA-afhankelijke RNA-polymerase (RdRp)-model identificeerden een sterke binding van sofosbuvir en ribavirine aan het coronavirus RdRp, wat de mogelijke werkzaamheid van sofosbuvir en ribavirine bij de behandeling van de COVID-19-infectie suggereert.

Chen et al. bereidde het driedimensionale model voor van de SARS-CoV-2 (ook bekend als 2019-nCoV) 3C-achtige protease (3CL) en voerde vervolgens virtuele screening uit op verkrijgbare medicijnen waarbij de acties, doelen en bijwerkingen van de 16 kandidaten werden gecontroleerd. Onder deze vielen we eerst velpatasvir en ledipasvir op, die remmers zijn van het NS5A-eiwit van het hepatitis C-virus (HCV). Beide worden op de markt gebracht als goedgekeurde geneesmiddelen in combinatie met sofosbuvir, een prodrug-nucleotide-analoogremmer van RNA-afhankelijke RNA-polymerase (RdRp of NS5B).

Interessant is dat sofosbuvir onlangs is voorgesteld als een antiviraal middel voor SARS-CoV-2 op basis van de gelijkenis tussen de replicatiemechanismen van de HCV en de coronavirussen.

Op basis van deze gegevens suggereren de onderzoekers dat deze HCV-geneesmiddelen met twee componenten, Epclusa (velpatasvir/sofosbuvir) en Harvoni (ledipasvir/sofosbuvir), aantrekkelijke kandidaten kunnen zijn voor hergebruik omdat ze twee coronavirale enzymen kunnen remmen. Een medicijn dat zich kan richten op twee virale eiwitten, vermindert aanzienlijk het vermogen van het virus om resistentie te ontwikkelen. Deze direct werkende antivirale geneesmiddelen gaan ook gepaard met zeer minimale bijwerkingen en worden gemakkelijk oraal toegediend.

Het doel van de studie is om de veiligheid en werkzaamheid te beoordelen van de toevoeging van HCV-behandeling aan het standaardregime voor de behandeling van patiënten die in aanmerking komen voor hydroxychloroquine volgens het MOHP-protocol.