A HCV elleni szerek hatékonysága és biztonságossága a COVID-19 kezelésében

2019 decemberében ismeretlen eredetű tüdőgyulladás járvány tört ki Vuhan városában, a kínai Hubei tartomány fővárosában. Január 7-én a tudósoknak sikerült izolálniuk egy új koronavírust, a súlyos akut légúti szindróma koronavírus 2-t (SARS-CoV-2). A WHO 2020 februárjában koronavírus-betegségnek (COVID-19) nevezte.

A zsúfolt piacokhoz kapcsolódó zoonózis-átvitelből kiinduló COVID 19-et a Kínai Nemzeti Egészségügyi Bizottság 2020. január 20-án megerősítette, hogy nagy a valószínűsége annak, hogy szoros kapcsolatokra terjedjen ki, a WHO pedig 2020. március 11-én világjárványnak nyilvánította.

A SARS-CoV-2 fertőzés széles klinikai spektrummal rendelkezik: tünetmentes fertőzés, enyhe felső légúti tünetek és súlyos vírusos tüdőgyulladás (láz, rossz közérzet, száraz köhögés, légszomj és légzési elégtelenség), amelyek légzési elégtelenséget és végül légzési elégtelenséget okozhatnak. halál.

Jelenleg nem áll rendelkezésre klinikailag bizonyított specifikus vírusellenes szer a SARS-CoV-2 fertőzésre. A szupportív kezelés, beleértve az oxigénterápiát, a konzerváló folyadékkezelést és a széles spektrumú antibiotikumokat a másodlagos bakteriális fertőzések kezelésére, továbbra is a legfontosabb kezelési stratégia.

A SARS-CoV-2 közvetlen vírusellenes kezelésére a Kínai Orvosi és Egészségügyi Ellátó Nemzetközi Börze és Promotív Egyesület (CPAM) a lopinavir használatát javasolta; ritonavir. Javaslásuk a retrospektív kohorsz, a történetileg kontrollált vizsgálatok, esetleírások és esetsorozatok gyenge bizonyítékain alapult, amelyek a lopinavir klinikai előnyeiről számoltak be; ritonavir egyéb koronavírus-fertőzések [azaz SARS-CoV 1 és közel-keleti légúti szindróma koronavírus (MERS-CoV)] kezelésében.

A lopinavir/ritonavirrel végzett első randomizált klinikai vizsgálat azonban 199, súlyos COVID-19-ben szenvedő kórházban kezelt felnőttnél nem mutatott előnyt a szokásos ellátáshoz képest. Nincs bizonyíték más antiretrovirális szerek alkalmazására, beleértve a proteázgátlókat is; a szerkezeti elemzés valóban azt mutatja, hogy a darunavir nem kötődik a COVID-19 proteázhoz.

A SARS-CoV-2-vel fertőzött betegek kezelésében jártas koreai orvosok egy csoportja ajánlásokat dolgozott ki a COVID-19 kezelésére. Szerintük vírusellenes gyógyszerek lopinavir 400 mg; 100 mg ritonavir vagy klorokin alkalmazása idősebb betegeknél vagy krónikus egészségi állapotú és életveszélyes tünetekben szenvedő betegeknél alkalmazható. Ha klorokin nem áll rendelkezésre, a hidroxiklorokin javasolt. Mindketten a SARS-CoV-2 in vitro gátlásának képességéről számoltak be.

A CPAM-irányelvek tartalmazták ezeket, mivel a betegség előrehaladásának csökkenésével és a tünetek időtartamának csökkenésével jártak együtt. Egy 36 COVID-19-ben szenvedő beteg bevonásával végzett nyílt elrendezésű vizsgálatban a hidroxiklorokin (naponta háromszor 200 mg 10 napon keresztül) alkalmazása a 6. napon a nasopharyngealis mintákon a nem kimutatható SARS-CoV-2 RNS magasabb arányával járt, mint a 6. napon. nincs specifikus kezelés (70 versus 12,5 százalék). Ebben a vizsgálatban az azitromicin hidroxiklorokinnal kombinált alkalmazása további előnyökkel járt, de módszertani aggályok merültek fel a vizsgálat kontrollcsoportjaival kapcsolatban, és az azitromicin ilyen körülmények között történő alkalmazásának biológiai alapja nem egyértelmű. Az Egyesült Államokban az FDA sürgősségi felhasználási engedélyt adott ki, hogy engedélyezze ezeknek a szereknek a használatát a COVID-19 miatt kórházba került serdülőknél vagy felnőtteknél.

Az egyik SARS-COV-1-gyel végzett vizsgálat határozottan azt javasolta, hogy a ribavirin terápiaként történő alkalmazását újra meg kell fontolni mindaddig, amíg további állatkísérletek nem tisztázzák a ribavirin fertőzés alatti citokin- és kemokinprofilokra gyakorolt ​​hatását, és amíg be nem mutatják, hogy a ribavirin jelentős hatással van csökkenti a vírus replikációját in vivo. A SARS-CoV-2 RNS-dependens RNS-polimeráz (RdRp) modellt használó molekuláris dokkolási kísérletből származó adatok a szofoszbuvir és a ribavirin szoros kötődését azonosították a koronavírus RdRp-hez, ami arra utal, hogy a sofosbuvir és a ribavirin lehetséges a COVID-19 fertőzés kezelésében.

Chen et al. elkészítette a SARS-CoV-2 (más néven 2019-nCoV) 3C-szerű proteáz (3CL) háromdimenziós modelljét, majd virtuális szűrést végzett a megvásárolható gyógyszerekre vonatkozóan, ellenőrizve a 16 jelölt akcióit, célpontjait és mellékhatásait. Ezek közül először a velpatasvirt és a ledipasvirt vettük észre, amelyek a hepatitis C vírus (HCV) NS5A fehérjéjének gátlói. Mindkettőt jóváhagyott gyógyszerként hozzák forgalomba szofoszbuvirral kombinálva, amely az RNS-függő RNS-polimeráz (RdRp vagy NS5B) prodrug nukleotid-analóg inhibitora.

Érdekes módon a sofosbuvirt a közelmúltban vírusellenes szerként javasolták a SARS-CoV-2 ellen, a HCV és a koronavírusok replikációs mechanizmusa közötti hasonlóság alapján.

Ezen adatok alapján a kutatók azt sugallják, hogy ezek a kétkomponensű HCV-gyógyszerek, az Epclusa (velpatasvir/sofosbuvir) és a Harvoni (ledipasvir/sofosbuvir) vonzó jelöltek lehetnek az újrahasznosításra, mivel gátolhatnak két koronavírus enzimet. Egy olyan gyógyszer, amely két vírusfehérjét céloz meg, jelentősen csökkenti a vírus rezisztencia kialakulásának képességét. Ezek a közvetlen hatású vírusellenes gyógyszerek nagyon minimális mellékhatásokkal járnak, és kényelmesen alkalmazhatók orálisan.

A vizsgálat célja, hogy felmérje a HCV-kezelés kiegészítésének biztonságosságát és hatékonyságát azon betegek standard kezelési rendje mellett, akik a MOHP protokoll szerint hidroxi-klorokin-kezelésre jelöltek.