Skuteczność i bezpieczeństwo leków przeciw HCV w leczeniu COVID-19

W grudniu 2019 roku w mieście Wuhan, stolicy prowincji Hubei w Chinach, wybuchła epidemia zapalenia płuc o nieznanej przyczynie. 7 stycznia naukowcom udało się wyizolować nowego koronawirusa, koronawirusa zespołu ostrej niewydolności oddechowej 2 (SARS-CoV-2). WHO nominowała ją jako chorobę koronawirusową 2019 (COVID-19) w lutym 2020 r.

W dniu 20 stycznia 2020 r. Narodowa Komisja Zdrowia Chin potwierdziła, że ​​COVID 19, który rozpoczął się od transmisji odzwierzęcej związanej z zatłoczonymi rynkami, ma wysoki potencjał przenoszenia się na bliskie kontakty, a 11 marca 2020 r. został ogłoszony pandemią przez WHO.

Zakażenie SARS-CoV-2 ma szerokie spektrum kliniczne, od zakażenia bezobjawowego, łagodnych objawów ze strony górnych dróg oddechowych do ciężkiego wirusowego zapalenia płuc (gorączka, złe samopoczucie, suchy kaszel, duszność i niewydolność oddechowa), które może prowadzić do niewydolności oddechowej i ostatecznie śmierć.

Obecnie nie ma klinicznie udowodnionego, swoistego środka przeciwwirusowego dostępnego dla zakażenia SARS-CoV-2. Leczenie wspomagające, w tym tlenoterapia, zarządzanie płynami konserwującymi i antybiotyki o szerokim spektrum działania w celu wykrycia wtórnego zakażenia bakteryjnego, pozostaje najważniejszą strategią postępowania.

Do bezpośredniego leczenia przeciwwirusowego SARS-CoV-2, China International Exchange and Promotive Association for Medical and Health Care (CPAM) zaleciło stosowanie lopinawiru; rytonawir. Ich zalecenie opierało się na słabych dowodach z retrospektywnej kohorty, historycznie kontrolowanych badań, opisów przypadków i serii przypadków zgłaszających korzyści kliniczne ze stosowania lopinawiru; rytonawir w leczeniu innych zakażeń koronawirusem [tj. SARS-CoV 1 i koronawirusa bliskowschodniego zespołu oddechowego (MERS-CoV)].

Jednak pierwsze randomizowane badanie kliniczne z lopinawirem/rytonawirem nie wykazało korzyści w porównaniu ze standardową opieką u 199 hospitalizowanych dorosłych z ciężkim COVID-19. Nie ma dowodów na poparcie stosowania innych leków przeciwretrowirusowych, w tym inhibitorów proteazy; w istocie analiza strukturalna nie wykazuje wiązania darunawiru z proteazą COVID-19.

Grupa koreańskich lekarzy doświadczonych w leczeniu pacjentów zakażonych SARS-CoV-2 opracowała zalecenia dotyczące leczenia COVID-19. Według nich leki przeciwwirusowe lopinawir 400 mg; rytonawir 100 mg lub chlorochinę uważa się za stosowane u starszych pacjentów lub pacjentów z przewlekłymi schorzeniami i objawami zagrażającymi życiu. Jeśli chlorochina jest niedostępna, zalecana jest hydroksychlorochina. Obaj zgłosili zdolność hamowania SARS-CoV-2 in vitro.

Uwzględniono je w wytycznych CPAM, ponieważ wiązały się one ze zmniejszeniem progresji choroby i skróceniem czasu trwania objawów. W otwartym badaniu z udziałem 36 pacjentów z COVID-19 stosowanie hydroksychlorochiny (200 mg trzy razy dziennie przez 10 dni) wiązało się z wyższym odsetkiem niewykrywalnego RNA SARS-CoV-2 w próbkach nosogardzieli w dniu 6 w porównaniu z brak specyficznego leczenia (70 w porównaniu z 12,5 procent). W tym badaniu wydaje się, że stosowanie azytromycyny w połączeniu z hydroksychlorochiną przynosi dodatkowe korzyści, ale istnieją obawy metodologiczne dotyczące grup kontrolnych do badania, a biologiczne podstawy stosowania azytromycyny w tym ustawieniu są niejasne. W Stanach Zjednoczonych FDA wydała zezwolenie na stosowanie w nagłych wypadkach, aby umożliwić stosowanie tych środków u młodzieży lub dorosłych hospitalizowanych z powodu COVID-19.

Jedno z badań przeprowadzonych na SARS-COV-1 zdecydowanie sugerowało, że należy ponownie rozważyć zastosowanie rybawiryny jako terapii do czasu, gdy dalsze badania na zwierzętach wyjaśnią wpływ rybawiryny na profile cytokin i chemokin podczas infekcji oraz do czasu wykazania, że ​​rybawiryna ma znaczący wpływ na zmniejszenie replikacji wirusa in vivo. Dane z eksperymentu dokowania molekularnego z wykorzystaniem modelu polimerazy RNA zależnej od RNA (RdRp) SARS-CoV-2 zidentyfikowały ścisłe wiązanie sofosbuwiru i rybawiryny z koronawirusem RdRp, sugerując tym samym możliwą skuteczność sofosbuwiru i rybawiryny w leczeniu zakażenia COVID-19.

Chen i in. przygotował trójwymiarowy model proteazy podobnej do SARS-CoV-2 (aka 2019-nCoV) 3C (3CL ), a następnie przeprowadził wirtualne badania przesiewowe pod kątem dostępnych leków, sprawdzając działanie, cele i skutki uboczne 16 kandydatów. Wśród nich po raz pierwszy zauważyliśmy welpataswir i ledipaswir, które są inhibitorami białka NS5A wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV). Oba są sprzedawane jako zatwierdzone leki w połączeniu z sofosbuwirem, który jest prolekiem będącym analogiem nukleotydu, inhibitorem RNA-zależnej polimerazy RNA (RdRp lub NS5B).

Co ciekawe, sofosbuvir został ostatnio zaproponowany jako środek przeciwwirusowy dla SARS-CoV-2 w oparciu o podobieństwo między mechanizmami replikacji HCV i koronawirusów.

Na podstawie tych danych badacze sugerują, że te dwuskładnikowe leki HCV, Epclusa (welpataswir/sofosbuwir) i Harvoni (ledipaswir/sofosbuwir), mogą być atrakcyjnymi kandydatami do zmiany przeznaczenia, ponieważ mogą hamować dwa enzymy koronawirusowe. Lek, który może atakować dwa białka wirusowe, znacznie zmniejsza zdolność wirusa do rozwijania oporności. Te bezpośrednio działające leki przeciwwirusowe są również związane z bardzo minimalnymi skutkami ubocznymi i są dogodnie podawane doustnie.

Celem pracy jest ocena bezpieczeństwa i skuteczności dodania leczenia HCV do standardowego schematu leczenia pacjentów, którzy są kandydatami do leczenia hydroksychlorochiną według protokołu MOHP.