Эффективность и безопасность препаратов против ВГС при лечении COVID-19

В декабре 2019 года в городе Ухань, столице провинции Хубэй в Китае, произошла вспышка пневмонии неизвестной этиологии. 7 января ученым удалось выделить новый коронавирус, коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2). ВОЗ назвала его коронавирусной болезнью 2019 года (COVID-19) в феврале 2020 года.

20 января 2020 года Национальная комиссия здравоохранения Китая подтвердила, что COVID-19, который начался в результате зоонозной передачи, связанной с переполненными рынками, имеет высокий потенциал передачи близким контактам, а 11 марта 2020 года ВОЗ объявила о пандемии.

Инфекция SARS-CoV-2 имеет широкий клинический спектр, варьирующийся от бессимптомной инфекции, легких симптомов со стороны верхних дыхательных путей до тяжелой вирусной пневмонии (лихорадка, недомогание, сухой кашель, одышка и респираторный дистресс), которые могут привести к дыхательной недостаточности и, наконец, смерть.

В настоящее время не существует клинически доказанного специфического противовирусного агента для инфекции SARS-CoV-2. Поддерживающее лечение, включая оксигенотерапию, инфузионную терапию и антибиотики широкого спектра действия для лечения вторичной бактериальной инфекции, остается наиболее важной стратегией лечения.

Для прямого противовирусного лечения SARS-CoV-2 Китайская международная ассоциация по обмену и продвижению медицины и здравоохранения (CPAM) рекомендовала использовать лопинавир; ритонавир. Их рекомендация была основана на слабых доказательствах ретроспективных когортных, исторически контролируемых исследований, отчетов о клинических случаях и серий случаев, сообщающих о клинической пользе лопинавира; ритонавир в лечении других коронавирусных инфекций [например, SARS-CoV 1 и коронавирус ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV)] .

Однако первое рандомизированное клиническое исследование лопинавира/ритонавира не продемонстрировало преимуществ по сравнению со стандартным лечением у 199 госпитализированных взрослых с тяжелой формой COVID-19. Нет никаких доказательств в поддержку использования других антиретровирусных препаратов, включая ингибиторы протеазы; действительно, структурный анализ демонстрирует отсутствие связывания дарунавира с протеазой COVID-19.

Группа корейских врачей, имеющих опыт лечения пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, разработала рекомендации по лечению COVID-19. По их словам, противовирусные препараты лопинавир 400 мг; ритонавир 100 мг или хлорохин назначают пациентам пожилого возраста или пациентам с хроническими заболеваниями и угрожающими жизни симптомами. Если хлорохин недоступен, рекомендуется гидроксихлорохин. Оба они сообщили о способности ингибировать SARS-CoV-2 in vitro.

Они были включены в рекомендации CPAM, поскольку они были связаны с уменьшением прогрессирования заболевания и уменьшением продолжительности симптомов. В открытом исследовании с участием 36 пациентов с COVID-19 применение гидроксихлорохина (200 мг три раза в день в течение 10 дней) было связано с более высоким уровнем неопределяемой РНК SARS-CoV-2 в образцах из носоглотки на 6-й день по сравнению с никакого специфического лечения (70 против 12,5%). В этом исследовании использование азитромицина в сочетании с гидроксихлорохином, по-видимому, имело дополнительные преимущества, но есть методологические опасения по поводу контрольных групп исследования, и биологическая основа для использования азитромицина в этих условиях неясна. В Соединенных Штатах Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) выдало разрешение на экстренное использование, разрешающее использование этих агентов подростками или взрослыми, госпитализированными по поводу COVID-19.

Одно из исследований, проведенных на SARS-COV-1, убедительно показало, что использование рибавирина в качестве терапии следует пересмотреть до тех пор, пока дальнейшие исследования на животных не прояснят влияние рибавирина на профили цитокинов и хемокинов во время инфекции и пока не будет продемонстрировано значительное влияние рибавирина на снижение репликации вируса in vivo. Данные эксперимента по молекулярной стыковке с использованием модели РНК-зависимой РНК-полимеразы (RdRp) SARS-CoV-2 выявили прочное связывание софосбувира и рибавирина с RdRp коронавируса, что позволяет предположить возможную эффективность софосбувира и рибавирина при лечении инфекции COVID-19.

Чен и др. подготовили трехмерную модель 3C-подобной протеазы (3CL) SARS-CoV-2 (также известной как 2019-nCoV), а затем провели виртуальный скрининг приобретаемых лекарств, проверив действия, мишени и побочные эффекты 16 кандидатов. Среди них мы впервые заметили велпатасвир и ледипасвир, которые являются ингибиторами белка NS5A вируса гепатита С (ВГС). Оба продаются как одобренные препараты в сочетании с софосбувиром, который представляет собой пролекарственный аналог нуклеотидного ингибитора РНК-зависимой РНК-полимеразы (RdRp или NS5B).

Интересно, что софосбувир недавно был предложен в качестве противовирусного средства против SARS-CoV-2 на основании сходства механизмов репликации ВГС и коронавирусов.

Основываясь на этих данных, исследователи предполагают, что эти двухкомпонентные препараты от ВГС, Epclusa (велпатасвир/софосбувир) и Harvoni (ледипасвир/софосбувир), могут быть привлекательными кандидатами для повторного назначения, поскольку они могут ингибировать два коронавирусных фермента. Лекарство, которое может воздействовать на два вирусных белка, существенно снижает способность вируса развивать резистентность. Эти противовирусные препараты прямого действия также связаны с очень минимальными побочными эффектами и удобно вводятся перорально.

Цель исследования — оценить безопасность и эффективность добавления лечения ВГС к стандартной схеме лечения пациентов, являющихся кандидатами на получение гидроксихлорохина в соответствии с протоколом МОНР.