Transition du sémaglutide basal/bolus au sémaglutide sous-cutané une fois par semaine et à l'insuline basale chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 (TRANSITION-T2D)

Les patients atteints de diabète de type 2 (DT2) sont souvent en surpoids ou obèses. Afin d'obtenir un contrôle glycémique adéquat, bon nombre de ces patients ont besoin d'un traitement intensif avec de multiples injections quotidiennes d'insuline (appelées MDI, régime basal/bolus), en utilisant une insuline à action rapide/bolus à chaque repas en combinaison avec une injection unique. ou insuline à action prolongée/basale deux fois par jour. Malheureusement, une insulinothérapie intensive peut entraîner une prise de poids indésirable, qui peut, en partie, entraîner une plus grande résistance à l'insuline. De plus, la prise de poids peut nuire au contrôle des conditions de santé comorbides (hypertension, hyperlipidémie, insuffisance cardiaque congestive, apnée du sommeil, etc.). Le fardeau de la gestion de la maladie avec de multiples injections quotidiennes d'insuline constitue également un obstacle à l'atteinte des objectifs d'A1C, car le maintien de l'observance de régimes aussi complexes est souvent difficile dans le monde réel.

Une fois que les patients atteints de DT2 ont besoin de plusieurs injections quotidiennes d'insuline pour obtenir un contrôle glycémique, il est généralement considéré comme un traitement permanent/à vie. Cependant, des rapports ont démontré l'innocuité et l'efficacité de l'ajout une fois par jour de liraglutide, un agoniste du récepteur du peptide-1 de type glucagon (GLP-1RA), à l'insulinothérapie basale afin d'obtenir un contrôle glycémique (1, 2), et dans la pratique clinique, le l'ajout de liraglutide (ou d'autres GLP-1RA approuvés par la FDA) à l'insuline basale annule ou retarde souvent la nécessité d'initier l'insuline prandiale. Par la suite, une nouvelle forme de traitement antidiabétique, une combinaison injectable une fois par jour de GLP-1RA et d'insuline basale, est devenue disponible et s'est avérée prometteuse que peut-être le contrôle glycémique pourrait même être obtenu avec des régimes moins complexes (c'est-à-dire moins d'injections quotidiennes). Il existe actuellement deux traitements combinés GLP-1RA/insuline basale qui sont approuvés par la FDA : iGlarLixi (Soliqua®) et iDegLira (Xultophy®) (3, 4). Bien que ces observations avec iGlarLixi et iDegLira démontrant une amélioration de l'A1C tout en évitant les injections prandiales d'insuline soient très excitantes, ce qui reste incertain, c'est si les patients avec un contrôle glycémique raisonnable (A1C ≤ 7,5 %) recevant actuellement des MDI (basal/bolus, 3-4 injections par jour) pourrait potentiellement maintenir voire améliorer le contrôle glycémique en passant à un produit injectable une fois par jour comme Xultophy® ou Soliqua®. Actuellement, aucune étude disponible (ou prévue) n'a répondu à cette question clinique. Une limitation de ces produits combinés dans le cadre clinique est l'incapacité de titrer indépendamment les composants GLP-1RA et insuline basale. Si un patient commence à souffrir d'hypoglycémie et/ou si ses valeurs de glycémie à jeun se situent actuellement dans la plage cible, la dose de ces produits combinés ne peut plus être titrée, ce qui limite sa capacité à améliorer davantage le contrôle glycémique chez les patients présentant une élévation résiduelle de l'A1C.

Ce qui reste également incertain, c'est si certaines des nouvelles formulations de GLP-1RA peuvent également réduire le fardeau de la gestion de la maladie et maintenir le contrôle glycémique chez les patients qui sont actuellement bien contrôlés par un régime d'inhalateurs à doseur. Récemment, il a été démontré que le sémaglutide sous-cutané (sc) une fois par semaine était capable d'améliorer le contrôle glycémique chez les patients atteints de DT2 en association avec l'insulinothérapie. Dans SUSTAIN-5 (5), à la semaine 30, il a été démontré que le sémaglutide sous-cutané 0,5 et 1,0 mg réduisait l'A1C de 1,4 % et 1,8 %, respectivement, contre 0,1 % avec le placebo [valeur A1C initiale moyenne, 8,4 %] dans une population de Patients DT2 recevant un traitement stable par insuline basale avec ou sans metformine. De plus, le poids corporel moyen (kg) a diminué avec le sémaglutide 0,5 et 1,0 mg par rapport au placebo entre le début et la fin du traitement : 3,7, 6,4 et 1,4 kg, respectivement. Les arrêts prématurés de traitement en raison d'événements indésirables ont été plus élevés pour le sémaglutide 0,5 et 1,0 mg par rapport au placebo (4,5 %, 6,1 % et 0,8 %), principalement en raison de troubles gastro-intestinaux. Même si la transition de l'inhalateur-doseur au sémaglutide sous-cutané une fois par jour en association avec de l'insuline basale ne réussissait que chez une minorité de patients, l'avantage clinique et la réduction du fardeau de la gestion de la maladie qui seraient associés au passage de 3 à 4 injections d'insuline par jour à un régime de sémaglutide sous-cutané une fois par semaine et une injection une fois par jour d'insuline basale serait une transformation plutôt spectaculaire et remarquable pour les patients, et qui améliorerait probablement la satisfaction des patients face au traitement du diabète. Cela aiderait également à renforcer l'efficacité et l'innocuité du sémaglutide dans une autre population de patients atteints de DT2. Ce qui ne peut être minimisé, c'est l'impact considérable qu'une transition réussie vers le sémaglutide une fois par semaine et l'insuline basale une fois par jour pourrait avoir sur les patients en termes de réduction de leurs besoins en insuline, d'aide à la perte de poids (ou d'atténuation de la prise de poids supplémentaire) et de réduction de la la fréquence et le fardeau des hypoglycémies. D'après mon expérience clinique, une fois que les patients sont titrés à la dose complète de GLP-1RA et atteignent un contrôle glycémique adéquat, les doses d'insuline (en particulier l'insuline prandiale) peuvent souvent être encore réduites ou éliminées sans impact négatif sur le contrôle glycémique. La poursuite de l'insulinothérapie à des doses plus élevées chez ces patients supprime simplement la sécrétion glucose-dépendante d'insuline endogène favorisée par la thérapie GLP-1RA. Souvent, seul un arrêt brutal de l'insuline prandiale, ou une diminution progressive de l'insulinothérapie chez ces patients, révélera que l'insulinothérapie n'est plus nécessaire à des doses plus élevées pour maintenir le contrôle glycémique. Lorsque cela se produit avec succès, l'impact sur les patients est transformationnel.

Le but de cette étude est d'étudier la capacité du sémaglutide sous-cutané une fois par semaine (en association avec l'insuline basale une fois par jour) à maintenir ou à améliorer le contrôle glycémique chez les patients recevant actuellement un IMD, tout en offrant aux patients une réduction significative du fardeau de gestion de la maladie. De plus, cette approche peut également fournir un effet positif sur la gestion du poids, une réduction des épisodes hypoglycémiques et une amélioration de la satisfaction du traitement du diabète, lorsqu'elle est substituée à la thérapie basale/bolus chez les patients atteints de DT2 qui ont actuellement un contrôle glycémique adéquat (A1C ≤ 7,5 % ) avec un régime de MDI (nécessitant un total de ≤ 80 unités d'insuline par jour). Le seuil d'A1C de ≤ 7,5 % a été choisi parce que de nombreux patients sous régimes thérapeutiques complexes (IDM) avec un contrôle raisonnable, c'est-à-dire 7-7,5 %, devraient avoir une chance réaliste de succès en passant de l'IDM au sémaglutide sc et traitement combiné à l'insuline basale. De plus, de nombreux patients prenant des régimes d'insuline complexes (IDM) se situent dans la fourchette d'objectifs A1C proche de 7 à 7,5 %, donc l'utilisation de ce seuil, par rapport à < 7 %, faciliterait le recrutement. Enfin, les patients âgés et/ou souffrant d'une maladie cardiaque recevant un IMD ont également des objectifs/cibles individuels d'A1C plus élevés, autour de 7,5 %. Cette étude évaluera également l'impact qu'une substitution réussie peut avoir sur la satisfaction des patients vis-à-vis du traitement du diabète, un aspect important mais sous-estimé de la gestion du diabète.