Przejście od dawki podstawowej/bolusu do podskórnego podawania semaglutydu i insuliny podstawowej raz w tygodniu u pacjentów z cukrzycą typu 2 (TRANSITION-T2D)

Pacjenci z cukrzycą typu 2 (T2D) często mają nadwagę lub otyłość. W celu uzyskania odpowiedniej kontroli glikemii, wielu z tych pacjentów wymaga intensywnej terapii polegającej na wielokrotnych dziennych wstrzyknięciach insuliny (określanych jako MDI, schemat baza/bolus), przy użyciu insuliny szybko działającej/bolus do każdego posiłku w połączeniu z jednorazową lub insulina długo działająca/bazowa dwa razy dziennie. Niestety, intensywna insulinoterapia może skutkować niepożądanym przyrostem masy ciała, co częściowo może skutkować dalszą insulinoopornością. Ponadto przyrost masy ciała może niekorzystnie wpływać na kontrolę współistniejących schorzeń (nadciśnienie, hiperlipidemia, zastoinowa niewydolność serca, bezdech senny itp.). Ciężar zarządzania chorobą związany z wielokrotnymi dziennymi wstrzyknięciami insuliny stanowi również przeszkodę w osiągnięciu docelowej wartości HbA1C, ponieważ przestrzeganie tak złożonych schematów często stanowi wyzwanie w rzeczywistych warunkach.

Kiedy pacjenci z T2D wymagają wielokrotnych dziennych wstrzyknięć insuliny w celu uzyskania kontroli glikemii, ogólnie uważa się, że jest to terapia stała/trwająca całe życie. Jednak doniesienia wykazały bezpieczeństwo i skuteczność dodawania raz dziennie liraglutydu będącego agonistą receptora glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1RA) do podstawowej insulinoterapii w celu uzyskania kontroli glikemii (1, 2), a w praktyce klinicznej dodanie liraglutydu (lub innych GLP-1RA zatwierdzonych przez FDA) do insuliny bazowej często neguje lub opóźnia konieczność rozpoczęcia podawania insuliny posiłkowej. Następnie dostępna stała się nowsza forma terapii przeciwcukrzycowej, podawana raz dziennie kombinacja GLP-1RA i insuliny bazowej, która okazała się obiecująca, że ​​być może kontrolę glikemii można uzyskać nawet przy mniej złożonych schematach (tj. mniejszej liczbie codziennych zastrzyków). Obecnie istnieją dwie terapie skojarzone GLP-1RA/insulina podstawowa, które zostały zatwierdzone przez FDA: iGlarLixi (Soliqua®) i iDegLira (Xultophy®) (3, 4). Podczas gdy te obserwacje z użyciem iGlarLixi i iDegLira wykazujące poprawę HbA1C przy jednoczesnym unikaniu wstrzyknięć insuliny do posiłków są bardzo ekscytujące, pozostaje niejasne, czy pacjenci z rozsądną kontrolą glikemii (A1C ≤ 7,5%) otrzymujący obecnie MDI (podstawa/bolus, 3-4 wstrzyknięcia na dziennie) może potencjalnie utrzymać lub nawet poprawić kontrolę glikemii poprzez przejście na produkt do wstrzykiwań raz dziennie, taki jak Xultophy® lub Soliqua®. Obecnie nie ma dostępnych (ani planowanych) badań, które odpowiedziałyby na to pytanie kliniczne. Jednym z ograniczeń tych produktów złożonych w warunkach klinicznych jest niemożność niezależnego miareczkowania składników GLP-1RA i insuliny bazowej. Jeśli u pacjenta wystąpi hipoglikemia i/lub stężenie glukozy na czczo mieści się obecnie w zakresie docelowym, nie można dalej zwiększać dawki tych produktów złożonych, co ogranicza możliwość dalszej poprawy kontroli glikemii u pacjentów z resztkowym zwiększeniem HbA1c.

Niejasne pozostaje również to, czy niektóre z nowszych preparatów GLP-1RA mogą być również w stanie zmniejszyć obciążenie związane z leczeniem choroby i utrzymać kontrolę glikemii u pacjentów, którzy są obecnie dobrze kontrolowani w schemacie MDI. Ostatnio wykazano, że semaglutyd podawany raz w tygodniu podskórnie (sc) może poprawić kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 w połączeniu z terapią insuliną. W badaniu SUSTAIN-5 (5) wykazano, że w 30. tygodniu semaglutyd podany podskórnie w dawce 0,5 i 1,0 mg zmniejszał stężenie HbA1c odpowiednio o 1,4% i 1,8% w porównaniu z placebo o 0,1% [średnia początkowa wartość HbA1C 8,4%] w populacji Pacjenci z T2D otrzymujący stabilną terapię insuliną bazową z metforminą lub bez metforminy. Ponadto średnia masa ciała (kg) zmniejszyła się po zastosowaniu semaglutydu w dawce 0,5 i 1,0 mg w porównaniu z placebo od wartości początkowej do końca leczenia: odpowiednio 3,7, 6,4 i 1,4 kg. Przedwczesne przerwanie leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych było częstsze w przypadku semaglutydu 0,5 i 1,0 mg w porównaniu z placebo (4,5%, 6,1% i 0,8%), głównie z powodu zaburzeń żołądkowo-jelitowych. Nawet jeśli przejście z MDI na semaglutyd podawany raz dziennie sc w skojarzeniu z insuliną bazową zakończyło się sukcesem tylko u mniejszości pacjentów, przewaga kliniczna i zmniejszenie obciążenia związanego z zarządzaniem chorobą, które wiązałoby się z przejściem z 3-4 wstrzyknięć insuliny na dnia na schemat podawania semaglutydu podskórnie raz w tygodniu i raz dziennie wstrzyknięcie insuliny bazowej byłoby raczej dramatyczną i niezwykłą zmianą dla pacjentów, która prawdopodobnie poprawiłaby zadowolenie pacjentów z leczenia cukrzycy. Pomogłoby to również umocnić skuteczność i bezpieczeństwo semaglutydu w kolejnej populacji pacjentów z T2D. To, czego nie można zminimalizować, to ogromny wpływ, jaki udane przejście na semaglutyd raz w tygodniu i insulinę bazową raz dziennie może mieć na pacjentów pod względem zmniejszenia zapotrzebowania na insulinę, wspomagania utraty wagi (lub łagodzenia dalszego przyrostu masy ciała) oraz zmniejszenia częstość i nasilenie hipoglikemii. Z mojego doświadczenia klinicznego wynika, że ​​gdy pacjenci są dostosowywani do pełnej dawki GLP-1RA i osiągają odpowiednią kontrolę glikemii, dawki insuliny (zwłaszcza insuliny doposiłkowej) można często dalej zmniejszać lub całkowicie wyeliminować bez negatywnego wpływu na kontrolę glikemii. Kontynuowanie leczenia insuliną w wyższych dawkach u tych pacjentów po prostu hamuje zależne od glukozy wydzielanie endogennej insuliny, promowane przez terapię GLP-1RA. Często tylko nagłe odstawienie insuliny do posiłku lub stopniowe zmniejszanie insulinoterapii u tych pacjentów ujawni, że insulinoterapia w większych dawkach nie jest już konieczna do utrzymania kontroli glikemii. Kiedy to się uda, wpływ na pacjentów jest transformacyjny.

Celem tego badania jest zbadanie zdolności semaglutydu podawanego raz w tygodniu sc (w skojarzeniu z insuliną bazową raz dziennie) do utrzymania lub poprawy kontroli glikemii u pacjentów obecnie otrzymujących MDI, przy jednoczesnym zapewnieniu pacjentom znacznego zmniejszenia obciążenia zarządzanie chorobami. Ponadto podejście to może również pozytywnie wpłynąć na kontrolę masy ciała, zmniejszenie częstości epizodów hipoglikemii i poprawę satysfakcji z leczenia cukrzycy, gdy zastąpi terapię bazą/bolusem u pacjentów z cukrzycą typu 2, którzy obecnie mają odpowiednią kontrolę glikemii (A1C ≤ 7,5% ) ze schematem MDI (wymagającym łącznie ≤ 80 jednostek insuliny na dobę). Wybrano punkt odcięcia HbA1c ≤ 7,5%, ponieważ oczekuje się, że wielu pacjentów otrzymujących złożone schematy leczenia (MDI) z odpowiednią kontrolą, tj. skojarzona terapia insuliną bazową. Ponadto wielu pacjentów przyjmujących złożone schematy insulinowe (MDI) mieści się w zakresie HbA1C zbliżonym do docelowego zakresu 7-7,5%, więc zastosowanie tego punktu odcięcia w porównaniu z < 7% ułatwiłoby rekrutację. Wreszcie, pacjenci otrzymujący MDI, którzy są starsi i/lub z chorobami serca, również mają wyższe indywidualne wartości docelowe HbA1c o około 7,5%. W badaniu tym zostanie również oceniony wpływ udanej substytucji na zadowolenie pacjentów z leczenia cukrzycy, co jest ważnym, choć niedocenianym aspektem leczenia cukrzycy.