Transizione da basale/bolo a semaglutide sottocutanea settimanale e insulina basale in pazienti con diabete mellito di tipo 2 (TRANSITION-T2D)

I pazienti con diabete mellito di tipo 2 (T2D) sono spesso in sovrappeso o obesi. Per ottenere un adeguato controllo glicemico, molti di questi pazienti richiedono una terapia intensiva con più iniezioni giornaliere di insulina (indicata come MDI, regime basale/bolo), utilizzando un'insulina ad azione rapida/bolo ad ogni pasto in combinazione con una singola o insulina basale/ad azione prolungata due volte al giorno. Sfortunatamente, la terapia insulinica intensiva può provocare un aumento di peso indesiderato, che può, in parte, provocare un'ulteriore insulino-resistenza. Inoltre, l'aumento di peso può influire negativamente sul controllo delle condizioni di salute concomitanti (ipertensione, iperlipidemia, insufficienza cardiaca congestizia, apnea notturna, ecc.). L'onere della gestione della malattia con più iniezioni giornaliere di insulina funge anche da barriera al raggiungimento dell'obiettivo A1C poiché mantenere la conformità con regimi così complessi è spesso difficile nel contesto del mondo reale.

Una volta che i pazienti con T2D richiedono più iniezioni giornaliere di insulina per ottenere il controllo glicemico, è generalmente considerata una terapia permanente/per tutta la vita. Tuttavia, studi hanno dimostrato la sicurezza e l'efficacia dell'aggiunta di liraglutide, una volta al giorno, agonista del recettore del peptide-1 glucagone-simile (GLP-1RA) alla terapia insulinica basale al fine di ottenere il controllo glicemico (1, 2) e nella pratica clinica, il l'aggiunta di liraglutide (o altri GLP-1RA approvati dalla FDA) all'insulina basale spesso annulla o ritarda la necessità di iniziare l'insulina prandiale. Successivamente, una nuova forma di terapia antidiabetica, una combinazione iniettabile una volta al giorno di GLP-1RA e insulina basale, si è resa disponibile e ha dimostrato la promessa che forse il controllo glicemico può essere ottenuto anche con regimi meno complessi (cioè meno iniezioni giornaliere). Esistono attualmente due terapie combinate GLP-1RA/insulina basale approvate dalla FDA: iGlarLixi (Soliqua®) e iDegLira (Xultophy®) (3, 4). Mentre queste osservazioni con iGlarLixi e iDegLira che dimostrano un miglioramento dell'A1C evitando le iniezioni prandiali di insulina sono molto entusiasmanti, ciò che rimane poco chiaro è se i pazienti con un ragionevole controllo glicemico (A1C ≤ 7,5%) stiano attualmente ricevendo MDI (basale/bolo, 3-4 iniezioni per giorno) potrebbe potenzialmente mantenere o addirittura migliorare il controllo glicemico passando a un prodotto iniettabile una volta al giorno come Xultophy® o Soliqua®. Attualmente non ci sono studi disponibili (o pianificati) che abbiano risposto a questa domanda clinica. Una limitazione di questi prodotti di combinazione in ambito clinico è l'incapacità di titolare in modo indipendente i componenti GLP-1RA e insulina basale. Se un paziente inizia a manifestare ipoglicemia e/o i suoi valori glicemici a digiuno sono attualmente entro l'intervallo obiettivo, la dose di questi prodotti di combinazione non può essere ulteriormente titolata, limitando la capacità di migliorare ulteriormente il controllo glicemico nei pazienti con un'elevazione residua di A1C.

Ciò che rimane poco chiaro è anche se alcune delle formulazioni più recenti di GLP-1RA possano anche essere in grado di ridurre l'onere della gestione della malattia e mantenere il controllo glicemico in pazienti che sono attualmente ben controllati con un regime di MDI. Recentemente, semaglutide per via sottocutanea (sc) una volta alla settimana ha dimostrato di essere in grado di migliorare il controllo glicemico nei pazienti con T2D in combinazione con la terapia insulinica. Nello studio SUSTAIN-5 (5), alla settimana 30, è stato dimostrato che semaglutide per via sottocutanea 0,5 e 1,0 mg riduce l'A1C rispettivamente dell'1,4% e dell'1,8%, rispetto allo 0,1% con il placebo [valore medio di A1C al basale, 8,4%] in una popolazione di Pazienti T2D in terapia stabile con insulina basale con o senza metformina. Inoltre, il peso corporeo medio (kg) è diminuito con semaglutide 0,5 e 1,0 mg rispetto al placebo dal basale alla fine del trattamento: 3,7, 6,4 e 1,4 kg, rispettivamente. L'interruzione prematura del trattamento a causa di eventi avversi è stata maggiore per semaglutide 0,5 e 1,0 mg rispetto al placebo (4,5%, 6,1% e 0,8%), principalmente a causa di disturbi gastrointestinali. Anche se la transizione da MDI a semaglutide sc una volta al giorno in combinazione con insulina basale avesse successo solo in una minoranza di pazienti, il vantaggio clinico e la riduzione dell'onere della gestione della malattia che sarebbero associati alla transizione da 3-4 iniezioni di insulina per giorno a un regime di semaglutide sottocutaneo una volta alla settimana e un'iniezione giornaliera di insulina basale sarebbe una trasformazione piuttosto drammatica e notevole per i pazienti e probabilmente migliorerebbe la soddisfazione del trattamento del diabete dei pazienti. Aiuterebbe anche a consolidare l'efficacia e la sicurezza di semaglutide in un'altra popolazione di pazienti con T2D. Ciò che non può essere minimizzato è l'enorme impatto che una transizione riuscita a semaglutide una volta alla settimana e insulina basale una volta al giorno potrebbe avere sui pazienti in termini di riduzione del loro fabbisogno di insulina, assistenza nella perdita di peso (o mitigazione di un ulteriore aumento di peso) e riduzione del frequenza e carico di ipoglicemia. Nella mia esperienza clinica, una volta che i pazienti sono titolati alla terapia GLP-1RA a dose piena e raggiungono un adeguato controllo glicemico, le dosi di insulina (in particolare l'insulina prandiale) possono spesso essere ulteriormente ridotte o eliminate senza avere un impatto negativo sul controllo glicemico. Continuare la terapia insulinica a dosi più elevate in questi pazienti sopprime semplicemente la secrezione glucosio-dipendente di insulina endogena promossa dalla terapia GLP-1RA. Spesso, solo una brusca interruzione dell'insulina prandiale, o una riduzione graduale della terapia insulinica in questi pazienti, rivelerà che la terapia insulinica non è più necessaria a dosi più elevate per mantenere il controllo glicemico. Quando ciò si verifica con successo, l'impatto sui pazienti è trasformativo.

Lo scopo di questo studio è quello di indagare la capacità di semaglutide sc una volta alla settimana (in combinazione con insulina basale una volta al giorno) di mantenere o migliorare il controllo glicemico nei pazienti che attualmente ricevono MDI, fornendo al contempo ai pazienti una significativa riduzione del carico di gestione della malattia. Inoltre, questo approccio può anche fornire un effetto positivo sulla gestione del peso, una riduzione degli episodi ipoglicemici e un miglioramento della soddisfazione del trattamento del diabete, quando sostituito alla terapia basale/bolo nei pazienti con T2D che attualmente hanno un adeguato controllo glicemico (A1C ≤ 7,5% ) con un regime di MDI (che richiede un totale di ≤ 80 unità di insulina al giorno). Il cut-point di A1C di ≤ 7,5% è stato scelto perché molti pazienti in regimi di trattamento complesso (MDI) con controllo ragionevole, cioè 7-7,5%, dovrebbero avere una possibilità realistica di successo passando da MDI a semaglutide sc e terapia di combinazione di insulina basale. Inoltre, molti pazienti che assumono regimi di insulina complessi (MDI) rientrano nell'intervallo obiettivo vicino all'A1C del 7-7,5%, quindi l'utilizzo di questo punto limite, rispetto a < 7%, renderebbe più facile il reclutamento. Infine, i pazienti che ricevono MDI che sono più anziani e/o con malattie cardiache hanno anche obiettivi/obiettivi individuali più elevati di A1C intorno al 7,5%. Questo studio valuterà anche l'impatto che una sostituzione riuscita può avere sulla soddisfazione del trattamento del diabete da parte dei pazienti, un aspetto importante, ma sottovalutato, della gestione del diabete.