Přechod z bazálního/bolusového podání na subkutánní semaglutid a bazální inzulín jednou týdně u pacientů s diabetes mellitus 2. (TRANSITION-T2D)

Pacienti s diabetes mellitus 2. typu (T2D) mají často nadváhu nebo jsou obézní. Aby bylo dosaženo adekvátní kontroly glykémie, mnoho z těchto pacientů vyžaduje intenzivní terapii s několika denními injekcemi inzulínu (označované jako MDI, režim bazál/bolus), s použitím rychle působícího/bolusového inzulínu při každém jídle v kombinaci s jednorázovým nebo dvakrát denně dlouhodobě působící/bazální inzulín. Bohužel intenzivní inzulinová terapie může vést k nežádoucímu přibírání na váze, což může částečně vést k další inzulinové rezistenci. Kromě toho může nárůst hmotnosti nepříznivě ovlivnit kontrolu komorbidních zdravotních stavů (hypertenze, hyperlipidémie, městnavé srdeční selhání, spánková apnoe atd.). Břemeno zvládání onemocnění s několika denními injekcemi inzulinu také slouží jako překážka k dosažení cíle A1C, protože udržení souladu s tak složitými režimy je v reálném světě často náročné.

Jakmile pacienti s T2D vyžadují vícenásobné denní injekce inzulínu k dosažení glykemické kontroly, je to obecně považováno za trvalou/celoživotní terapii. Zprávy však prokázaly bezpečnost a účinnost přidávání liraglutidu podávaného jednou denně agonisty receptoru glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1RA) k bazální inzulínové terapii za účelem dosažení kontroly glykémie (1, 2) a v klinické praxi přidání liraglutidu (nebo jiných GLP-1RA schválených FDA) k bazálnímu inzulínu často neguje nebo oddaluje potřebu zahájit prandiální inzulín. Následně byla k dispozici novější forma antidiabetické terapie, injekční kombinace GLP-1RA a bazálního inzulínu podávaná jednou denně, což prokázalo příslib, že možná glykemické kontroly lze dosáhnout i méně složitými režimy (tj. méně denními injekcemi). V současné době existují dvě kombinované terapie GLP-1RA/bazální inzulín, které jsou schváleny FDA: iGlarLixi (Soliqua®) a iDegLira (Xultophy®) (3, 4). Zatímco tato pozorování s iGlarLixi a iDegLira prokazující zlepšení A1C při vyhýbání se injekcím prandiálního inzulínu jsou velmi vzrušující, zůstává nejasné, zda pacienti s rozumnou glykemickou kontrolou (A1C ≤ 7,5 %) v současné době dostávají MDI (bazální/bolus, 3–4 injekce za den) může potenciálně udržet nebo dokonce zlepšit kontrolu glykémie přechodem na injekční přípravek podávaný jednou denně, jako je Xultophy® nebo Soliqua®. V současné době nejsou dostupné (ani plánované) žádné studie, které by na tuto klinickou otázku odpověděly. Jedním z omezení těchto kombinovaných produktů v klinickém prostředí je neschopnost nezávisle titrovat složky GLP-1RA a bazálního inzulínu. Pokud pacient začne pociťovat hypoglykémii a/nebo jeho hodnoty glykémie nalačno jsou v současné době v cílovém rozmezí, nelze dávku těchto kombinovaných přípravků dále titrovat, což omezuje jeho schopnost dále zlepšovat glykemickou kontrolu u pacientů se zbytkovým zvýšením A1C.

Co také zůstává nejasné, je, zda některé z novějších formulací GLP-1RA mohou být také schopny snížit zátěž managementu onemocnění a udržet kontrolu glykémie u pacientů, kteří jsou v současné době dobře kontrolováni na režimu MDI. Nedávno bylo prokázáno, že subkutánní (sc) semaglutid podávaný jednou týdně je schopen zlepšit kontrolu glykémie u pacientů s T2D v kombinaci s inzulínovou terapií. Ve studii SUSTAIN-5 (5) bylo v týdnu 30 prokázáno, že subkutánní semaglutid 0,5 a 1,0 mg snížil A1C o 1,4 % a 1,8 %, v tomto pořadí, oproti 0,1 % s placebem [průměrná výchozí hodnota A1C, 8,4 %] v populaci Pacienti T2D, kteří dostávají stabilní léčbu bazálním inzulínem s metforminem nebo bez něj. Průměrná tělesná hmotnost (kg) se navíc snížila se semaglutidem 0,5 a 1,0 mg oproti placebu od začátku do konce léčby: 3,7, 6,4 a 1,4 kg, v tomto pořadí. Předčasné ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků bylo vyšší u semaglutidu 0,5 a 1,0 mg oproti placebu (4,5 %, 6,1 % a 0,8 %), především kvůli gastrointestinálním poruchám. I když byl přechod z MDI na sc semaglutid jednou denně v kombinaci s bazálním inzulinem úspěšný pouze u menšiny pacientů, klinická výhoda a snížení zátěže managementu onemocnění, které by bylo spojeno s přechodem ze 3–4 injekcí inzulinu na den na režim sc semaglutidu jednou týdně a injekce bazálního inzulínu jednou denně by byla pro pacienty poměrně dramatická a pozoruhodná transformace, která by pravděpodobně zlepšila spokojenost pacientů s léčbou diabetu. Pomohlo by to také upevnit účinnost a bezpečnost semaglutidu u další populace pacientů s T2D. Co nelze minimalizovat, je obrovský dopad, který by úspěšný přechod na semaglutid podávaný jednou týdně a bazální inzulín podávaný jednou denně mohl mít na pacienty, pokud jde o snížení jejich požadavků na inzulín, pomoc při hubnutí (nebo zmírnění dalšího přírůstku hmotnosti) a snížení četnost a zátěž hypoglykémie. Podle mých klinických zkušeností, jakmile jsou pacienti titrováni na plnou dávku terapie GLP-1RA a dosáhnou adekvátní glykemické kontroly, mohou být dávky inzulinu (zejména prandiálního inzulinu) často dále sníženy nebo eliminovány, aniž by to negativně ovlivnilo glykemickou kontrolu. Pokračování v inzulínové terapii ve vyšších dávkách u těchto pacientů jednoduše potlačuje na glukóze závislou sekreci endogenního inzulínu podporovanou terapií GLP-1RA. Často pouze náhlé vysazení prandiálního inzulinu nebo postupné snižování inzulinové terapie u těchto pacientů odhalí, že k udržení glykemické kontroly již není inzulinová terapie ve vyšších dávkách nutná. Když se to podaří, dopad na pacienty je transformační.

Účelem této studie je prozkoumat schopnost sc semaglutidu podávaného jednou týdně (v kombinaci s bazálním inzulínem podávaným jednou denně) udržet nebo zlepšit glykemickou kontrolu u pacientů, kteří v současné době dostávají MDI, a zároveň poskytnout pacientům významné snížení zátěže management nemocí. Kromě toho může tento přístup také poskytnout pozitivní vliv na regulaci hmotnosti, snížení hypoglykemických epizod a zlepšení spokojenosti s léčbou diabetu, pokud je nahrazen bazální/bolusovou terapií u pacientů s T2D, kteří mají v současnosti adekvátní glykemickou kontrolu (A1C ≤ 7,5 % ) s režimem MDI (vyžadujícím celkem ≤ 80 jednotek inzulinu denně). Mezní hodnota A1C ≤ 7,5 % byla zvolena, protože u mnoha pacientů na komplexních léčebných režimech (MDI) s rozumnou kontrolou, tj. 7–7,5 %, by se očekávala reálná šance na úspěch přechodem z MDI na sc semaglutid a kombinovaná léčba bazálním inzulínem. Mnoho pacientů užívajících komplexní inzulinové režimy (MDI) také spadá do blízkého cílového rozmezí A1C 7–7,5 %, takže použití tohoto limitu, oproti < 7 %, by usnadnilo nábor. A konečně, pacienti užívající MDI, kteří jsou starší a/nebo mají srdeční onemocnění, mají také vyšší individuální cíl/cíle A1C kolem 7,5 %. Tato studie také posoudí dopad, který může mít úspěšná substituce na spokojenost pacientů s léčbou diabetu, což je důležitý, ale nedoceněný aspekt léčby diabetu.