Transição de basal/bolus para semaglutida subcutânea e insulina basal uma vez por semana em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (TRANSITION-T2D)

Pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DM2) geralmente apresentam sobrepeso ou obesidade. A fim de obter um controle glicêmico adequado, muitos desses pacientes requerem terapia intensiva com múltiplas injeções diárias de insulina (referido como MDI, regime basal/bolus), usando uma insulina de ação rápida/bolus em cada refeição em combinação com uma dose única de insulina. ou insulina basal/de ação prolongada duas vezes ao dia. Infelizmente, a terapia intensiva com insulina pode resultar em ganho de peso indesejado, o que pode, em parte, resultar em mais resistência à insulina. Além disso, o ganho de peso pode afetar adversamente o controle de condições de saúde comórbidas (hipertensão, hiperlipidemia, insuficiência cardíaca congestiva, apneia do sono, etc.). O fardo do manejo da doença com múltiplas injeções diárias de insulina também serve como uma barreira para a obtenção da meta de A1C, pois manter a conformidade com regimes tão complexos costuma ser um desafio no cenário do mundo real.

Uma vez que os pacientes com DM2 requerem múltiplas injeções diárias de insulina para obter controle glicêmico, geralmente é considerado uma terapia permanente/para toda a vida. No entanto, os relatórios demonstraram a segurança e a eficácia da adição de liraglutida, agonista do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1RA) uma vez ao dia à terapia com insulina basal, a fim de obter controle glicêmico (1, 2) e, na prática clínica, o a adição de liraglutida (ou outro GLP-1RA aprovado pela FDA) à insulina basal muitas vezes anula ou atrasa a necessidade de iniciar a insulina prandial. Posteriormente, uma nova forma de terapia antidiabética, uma combinação injetável de GLP-1RA e insulina basal, uma vez ao dia, tornou-se disponível e demonstrou a promessa de que talvez o controle glicêmico possa até ser obtido com regimes menos complexos (isto é, menos injeções diárias). Atualmente, existem duas terapias combinadas de GLP-1RA/insulina basal aprovadas pela FDA: iGlarLixi (Soliqua®) e iDegLira (Xultophy®) (3, 4). Embora essas observações com iGlarLixi e iDegLira demonstrem uma melhora na A1C evitando injeções de insulina prandial sejam muito empolgantes, o que ainda não está claro é se os pacientes com controle glicêmico razoável (A1C ≤ 7,5%) atualmente recebendo MDI (basal/bolus, 3-4 injeções por dia) poderia potencialmente manter ou até mesmo melhorar o controle glicêmico mudando para um produto injetável uma vez ao dia como Xultophy® ou Soliqua®. Atualmente, não há estudos disponíveis (ou planejados) que tenham respondido a essa questão clínica. Uma limitação desses produtos combinados no cenário clínico é a incapacidade de titular independentemente o GLP-1RA e os componentes basais da insulina. Se um paciente começar a apresentar hipoglicemia e/ou seus valores de glicemia de jejum estiverem dentro do intervalo ideal, a dose desses produtos combinados não pode ser mais titulada, limitando a capacidade de melhorar ainda mais o controle glicêmico em pacientes com elevação residual de A1C.

O que também não está claro é se algumas das formulações mais recentes de GLP-1RA também podem reduzir o ônus do gerenciamento da doença e manter o controle glicêmico em pacientes que atualmente estão bem controlados em um regime de MDI. Recentemente, a semaglutida subcutânea (sc) uma vez por semana demonstrou ser capaz de melhorar o controle glicêmico em pacientes com DM2 em combinação com terapia com insulina. No SUSTAIN-5 (5), na semana 30, semaglutida subcutânea 0,5 e 1,0 mg demonstrou reduzir A1C em 1,4% e 1,8%, respectivamente, versus 0,1% com placebo [valor basal médio de A1C, 8,4%] em uma população de Pacientes com DM2 recebendo terapia estável com insulina basal com ou sem metformina. Além disso, o peso corporal médio (kg) diminuiu com semaglutida 0,5 e 1,0 mg versus placebo desde o início até o final do tratamento: 3,7, 6,4 e 1,4 kg, respectivamente. A interrupção prematura do tratamento devido a eventos adversos foi maior para semaglutida 0,5 e 1,0 mg versus placebo (4,5%, 6,1% e 0,8%), principalmente devido a distúrbios gastrointestinais. Mesmo que a transição de MDI para semaglutida sc uma vez ao dia em combinação com insulina basal fosse bem-sucedida em apenas uma minoria de pacientes, a vantagem clínica e a redução no ônus do manejo da doença que estaria associada à transição de 3-4 injeções de insulina por dia para um regime de semaglutida sc uma vez por semana e uma injeção diária de insulina basal seria uma transformação bastante dramática e notável para os pacientes, e que provavelmente melhoraria a satisfação dos pacientes com o tratamento do diabetes. Também ajudaria a solidificar a eficácia e a segurança da semaglutida em outra população de pacientes com DM2. O que não pode ser minimizado é o tremendo impacto que uma transição bem-sucedida para semaglutida uma vez por semana e insulina basal uma vez ao dia poderia ter sobre os pacientes em termos de redução de suas necessidades de insulina, auxiliando na perda de peso (ou atenuando o ganho de peso adicional) e reduzindo a frequência e peso da hipoglicemia. Em minha experiência clínica, uma vez que os pacientes são titulados para a terapia de dose completa de GLP-1RA e atingem o controle glicêmico adequado, as doses de insulina (particularmente a insulina prandial) podem ser reduzidas ou eliminadas sem afetar negativamente o controle glicêmico. Continuar a terapia com insulina em doses mais altas nesses pacientes simplesmente suprime a secreção dependente de glicose de insulina endógena promovida pela terapia com GLP-1RA. Freqüentemente, apenas uma interrupção abrupta da insulina prandial ou uma redução gradual da terapia com insulina nesses pacientes revelará que a terapia com insulina não é mais necessária em doses mais altas para manter o controle glicêmico. Quando isso ocorre com sucesso, o impacto nos pacientes é transformacional.

O objetivo deste estudo é investigar a capacidade de semaglutida sc uma vez por semana (em combinação com insulina basal uma vez ao dia) para manter ou melhorar o controle glicêmico em pacientes atualmente recebendo MDI, proporcionando aos pacientes uma redução significativa na carga de gestão de doenças. Além disso, essa abordagem também pode fornecer um efeito positivo no controle de peso, redução dos episódios de hipoglicemia e melhora na satisfação com o tratamento do diabetes, quando substituída pela terapia basal/bolus em pacientes com DM2 que atualmente apresentam controle glicêmico adequado (A1C ≤ 7,5% ) com um regime de MDI (requerendo um total de ≤ 80 unidades de insulina por dia). O ponto de corte de A1C de ≤ 7,5% foi escolhido porque muitos pacientes em regimes de tratamento complexos (MDI) com controle razoável, ou seja, 7-7,5%, teriam uma chance realista de sucesso ao mudar de MDI para sc semaglutida e terapia de combinação de insulina basal. Além disso, muitos pacientes que tomam regimes complexos de insulina (MDI) caem perto da meta de A1C de 7-7,5%, portanto, usar esse ponto de corte, vs. < 7%, facilitaria o recrutamento. Por fim, os pacientes que recebem MDI que são mais velhos e/ou com doença cardíaca também têm objetivos/metas individuais de A1C mais altos em torno de 7,5%. Este estudo também avaliará o impacto que uma substituição bem-sucedida pode ter na satisfação do paciente com o tratamento do diabetes, um aspecto importante, mas subestimado, do controle do diabetes.