Overgang fra basal/bolus til subkutan semaglutid én gang om ugen og basal insulin hos patienter med type 2-diabetes mellitus (TRANSITION-T2D)

Patienter med type-2 diabetes mellitus (T2D) er ofte overvægtige eller fede. For at opnå tilstrækkelig glykæmisk kontrol kræver mange af disse patienter intensiv behandling med flere daglige injektioner af insulin (benævnt MDI, basal/bolus-regime), ved brug af et hurtigtvirkende/bolus insulin til hvert måltid i kombination med en eller to gange dagligt langtidsvirkende/basal insulin. Desværre kan intensiv insulinbehandling resultere i uønsket vægtøgning, hvilket til dels kan resultere i yderligere insulinresistens. Derudover kan vægtøgning have en negativ indvirkning på kontrollen af ​​komorbide helbredstilstande (hypertension, hyperlipidæmi, kongestiv hjertesvigt, søvnapnø osv.). Byrden af ​​sygdomshåndtering med flere daglige injektioner af insulin tjener også som en barriere for A1C-målopnåelse, da det ofte er udfordrende at opretholde overholdelse af sådanne komplekse regimer i den virkelige verden.

Når patienter med T2D har brug for flere daglige injektioner af insulin for at opnå glykæmisk kontrol, anses det generelt for at være en permanent/livslang behandling. Rapporter har imidlertid vist sikkerheden og effektiviteten af ​​at tilføje glukagon-lignende peptid-1-receptoragonist (GLP-1RA) liraglutid én gang dagligt til basal insulinbehandling for at opnå glykæmisk kontrol (1, 2), og i klinisk praksis, tilsætning af liraglutid (eller andre FDA-godkendte GLP-1RA'er) til basal insulin ophæver eller forsinker ofte behovet for at starte prandial insulin. Efterfølgende blev en nyere form for anti-diabetisk terapi, en kombination af GLP-1RA og basal insulin, der kan injiceres én gang dagligt, tilgængelig og viste løfte om, at glykæmisk kontrol måske endda kan opnås med mindre komplekse regimer (dvs. færre daglige injektioner). Der er i øjeblikket to kombinationsbehandlinger med GLP-1RA/basal insulin, som er godkendt af FDA: iGlarLixi (Soliqua®) og iDegLira (Xultophy®) (3, 4). Selvom disse observationer med iGlarLixi og iDegLira, der demonstrerer en forbedring i A1C og samtidig undgår prandiale insulininjektioner, er meget spændende, er det, der forbliver uklart, om patienter med rimelig glykæmisk kontrol (A1C ≤ 7,5%) i øjeblikket modtager MDI (basal/bolus, 3-4 injektioner pr. dag) potentielt kunne opretholde eller endda forbedre den glykæmiske kontrol ved at skifte til et produkt, der kan injiceres én gang dagligt som Xultophy® eller Soliqua®. I øjeblikket er der ingen tilgængelige (eller planlagte) undersøgelser, der har besvaret dette kliniske spørgsmål. En begrænsning af disse kombinationsprodukter i den kliniske situation er manglende evne til uafhængigt at titrere GLP-1RA og basal insulinkomponenterne. Hvis en patient begynder at opleve hypoglykæmi, og/eller deres fastende BG-værdier i øjeblikket er inden for målområdet, kan dosis af disse kombinationsprodukter ikke titreres yderligere, hvilket begrænser ens evne til yderligere at forbedre den glykæmiske kontrol hos patienter med en resterende A1C-forhøjelse.

Hvad der også forbliver uklart, er, om nogle af de nyere formuleringer af GLP-1RA også kan være i stand til at reducere byrden af ​​sygdomshåndtering og opretholde glykæmisk kontrol hos patienter, som i øjeblikket er velkontrollerede på et regime af MDI. For nylig har subkutan (sc) semaglutid én gang ugentlig vist sig at være i stand til at forbedre den glykæmiske kontrol hos patienter med T2D i kombination med insulinbehandling. I SUSTAIN-5 (5) i uge 30 blev subkutan semaglutid 0,5 og 1,0 mg vist at reducere A1C med henholdsvis 1,4 % og 1,8 % i forhold til 0,1 % med placebo [gennemsnitlig baseline A1C-værdi, 8,4 %] i en population på T2D-patienter, der modtager stabil terapi med basal insulin med eller uden metformin. Desuden faldt den gennemsnitlige kropsvægt (kg) med semaglutid 0,5 og 1,0 mg vs. placebo fra baseline til slutningen af ​​behandlingen: henholdsvis 3,7, 6,4 og 1,4 kg. For tidlig behandlingsophør på grund af bivirkninger var højere for semaglutid 0,5 og 1,0 mg sammenlignet med placebo (4,5 %, 6,1 % og 0,8 %), hovedsagelig på grund af gastrointestinale lidelser. Selvom overgangen fra MDI til semaglutid én gang dagligt sc semaglutid i kombination med basal insulin var vellykket hos kun et mindretal af patienterne, var den kliniske fordel og reduktion af sygdomsbehandlingsbyrden, der ville være forbundet med overgang fra 3-4 injektioner af insulin pr. dag til et regime med en gang ugentlig sc semaglutid og en én gang daglig injektion af basal insulin ville være en ret dramatisk og bemærkelsesværdig transformation for patienter, og en, der sandsynligvis ville forbedre patienternes tilfredshed med diabetesbehandlingen. Det ville også bidrage til at styrke effektiviteten og sikkerheden af ​​semaglutid i endnu en population af patienter med T2D. Det, der ikke kan minimeres, er den enorme indvirkning, som en vellykket overgang til semaglutid én gang om ugen og basal insulin én gang dagligt kan have på patienter med hensyn til at reducere deres insulinbehov, hjælpe med vægttab (eller mindske yderligere vægtøgning) og reducere hyppighed og byrde af hypoglykæmi. Efter min kliniske erfaring, når patienter er titreret til fuld dosis GLP-1RA-behandling og opnår tilstrækkelig glykæmisk kontrol, kan insulindoser (især prandial insulin) ofte reduceres yderligere eller elimineres uden at påvirke den glykæmiske kontrol negativt. Fortsættelse af insulinbehandlingen ved højere doser hos disse patienter undertrykker simpelthen den glukoseafhængige sekretion af endogen insulin, der fremmes af GLP-1RA-terapien. Ofte vil kun et brat ophør af prandial insulin eller en trinvis nedtitrering af insulinbehandling hos disse patienter afsløre, at insulinbehandling ikke længere er nødvendig ved højere doser for at opretholde den glykæmiske kontrol. Når dette lykkes, er indvirkningen på patienter transformerende.

Formålet med denne undersøgelse er at undersøge evnen af ​​sc semaglutid én gang om ugen (i kombination med basal insulin én gang dagligt) til at opretholde eller forbedre den glykæmiske kontrol hos patienter, der i øjeblikket modtager MDI, og samtidig give patienterne en signifikant reduktion i byrden af sygdomshåndtering. Derudover kan denne tilgang også give en positiv effekt på vægtstyring, en reduktion af hypoglykæmiske episoder og forbedring i diabetesbehandlingstilfredshed, når den erstattes af basal-/bolusterapi hos patienter med T2D, som i øjeblikket har tilstrækkelig glykæmisk kontrol (A1C ≤ 7,5 % ) med et regime af MDI (kræver i alt ≤ 80 enheder insulin pr. dag). A1C-cut-pointet på ≤ 7,5 % blev valgt, fordi mange patienter på komplekse behandlingsregimer (MDI) med rimelig kontrol, dvs. 7-7,5 %, forventes at have en realistisk chance for succes ved at skifte fra MDI til sc semaglutid og sc semaglutid. kombinationsbehandling med basal insulin. Også mange patienter, der tager komplekse insulinregimer (MDI), falder tæt på A1C-målområdet på 7-7,5 %, så brug af dette skæringspunkt i forhold til < 7 % ville gøre rekruttering lettere. Endelig har patienter, der modtager MDI, som er ældre og/eller med hjertesygdom, også højere individuelle A1C-mål/mål omkring 7,5 %. Denne undersøgelse vil også vurdere den indvirkning, som en vellykket substitution kan have på patienternes tilfredshed med diabetesbehandlingen, et vigtigt, men undervurderet aspekt af diabetesbehandling.