Overgang van basaal/bolus naar eenmaal per week subcutane semaglutide en basale insuline bij patiënten met diabetes mellitus type 2 (TRANSITION-T2D)

Patiënten met diabetes mellitus type 2 (T2D) hebben vaak overgewicht of obesitas. Om een ​​adequate glykemische controle te verkrijgen, hebben veel van deze patiënten een intensieve therapie nodig met meerdere dagelijkse insuline-injecties (ook wel MDI, basaal/bolusregime genoemd), waarbij een snelwerkende/bolusinsuline bij elke maaltijd wordt gebruikt in combinatie met een eenmaal daags toegediende dosis insuline. of tweemaal daags langwerkende/basale insuline. Helaas kan intensieve insulinetherapie leiden tot ongewenste gewichtstoename, wat gedeeltelijk kan leiden tot verdere insulineresistentie. Bovendien kan gewichtstoename een negatieve invloed hebben op de beheersing van comorbide gezondheidsproblemen (hypertensie, hyperlipidemie, congestief hartfalen, slaapapneu, enz.). De last van ziektebeheer met meerdere dagelijkse insuline-injecties dient ook als een barrière voor het bereiken van A1C-doelen, aangezien het handhaven van de naleving van dergelijke complexe regimes vaak een uitdaging is in de praktijk.

Zodra patiënten met T2D meerdere dagelijkse insuline-injecties nodig hebben om glykemische controle te verkrijgen, wordt dit over het algemeen beschouwd als een permanente/levenslange therapie. Rapporten hebben echter de veiligheid en effectiviteit aangetoond van het eenmaal daags toevoegen van glucagonachtige peptide-1-receptoragonist (GLP-1RA)-liraglutide aan basale insulinetherapie om glykemische controle te verkrijgen (1, 2). toevoeging van liraglutide (of andere door de FDA goedgekeurde GLP-1RA's) aan basale insuline ontkent of vertraagt ​​vaak de noodzaak om prandiale insuline te starten. Vervolgens kwam er een nieuwere vorm van antidiabetische therapie beschikbaar, een eenmaal daagse injecteerbare combinatie van GLP-1RA en basale insuline, die beloofde dat glykemische controle misschien zelfs kan worden verkregen met minder complexe regimes (d.w.z. minder dagelijkse injecties). Er zijn momenteel twee combinatietherapieën GLP-1RA/basale insuline die door de FDA zijn goedgekeurd: iGlarLixi (Soliqua®) en iDegLira (Xultophy®) (3, 4). Hoewel deze observaties met iGlarLixi en iDegLira die een verbetering in A1C aantonen terwijl prandiale insuline-injecties worden vermeden, zeer opwindend zijn, blijft het onduidelijk of patiënten met een redelijke glykemische controle (A1C ≤ 7,5%) momenteel MDI krijgen (basaal/bolus, 3-4 injecties per dag) zou mogelijk de glykemische controle kunnen behouden of zelfs verbeteren door over te schakelen op een eenmaal daags injecteerbaar product zoals Xultophy® of Soliqua®. Momenteel zijn er geen studies beschikbaar (of gepland) die deze klinische vraag hebben beantwoord. Een beperking van deze combinatieproducten in de klinische setting is het onvermogen om de componenten GLP-1RA en basale insuline onafhankelijk te titreren. Als een patiënt hypoglykemie begint te krijgen en/of zijn nuchtere BG-waarden momenteel binnen het doelbereik liggen, kan de dosis van deze combinatieproducten niet verder worden getitreerd, waardoor iemands vermogen om de glykemische controle verder te verbeteren wordt beperkt bij patiënten met een resterende A1C-verhoging.

Wat ook onduidelijk blijft, is of sommige van de nieuwere formuleringen van GLP-1RA mogelijk ook in staat zijn om de last van ziektebeheer te verminderen en de glykemische controle te behouden bij patiënten die momenteel goed onder controle zijn met een regime van MDI. Onlangs is aangetoond dat eenmaal per week subcutane (sc) semaglutide in staat is om de glykemische controle te verbeteren bij patiënten met T2D in combinatie met insulinetherapie. In SUSTAIN-5 (5), in week 30, werd aangetoond dat subcutane semaglutide 0,5 en 1,0 mg de A1C met respectievelijk 1,4% en 1,8% verlaagde versus 0,1% met placebo [gemiddelde baseline A1C-waarde, 8,4%] in een populatie van T2D-patiënten die stabiele therapie krijgen met basale insuline met of zonder metformine. Bovendien nam het gemiddelde lichaamsgewicht (kg) af met semaglutide 0,5 en 1,0 mg versus placebo vanaf de basislijn tot het einde van de behandeling: respectievelijk 3,7, 6,4 en 1,4 kg. Voortijdige stopzetting van de behandeling vanwege bijwerkingen was hoger voor semaglutide 0,5 en 1,0 mg versus placebo (4,5%, 6,1% en 0,8%), voornamelijk als gevolg van gastro-intestinale stoornissen. Zelfs als de overgang van MDI naar eenmaal daags subcutane semaglutide in combinatie met basale insuline succesvol zou zijn bij slechts een minderheid van de patiënten, zullen het klinische voordeel en de vermindering van de ziektelast die gepaard gaan met de overgang van 3-4 injecties insuline per dag naar een regime van eenmaal per week sc semaglutide en een eenmaal daagse injectie van basale insuline zou een nogal dramatische en opmerkelijke transformatie voor patiënten zijn, en een die waarschijnlijk de tevredenheid over de diabetesbehandeling van patiënten zou verbeteren. Het zou ook helpen om de effectiviteit en veiligheid van semaglutide te versterken in nog een andere populatie patiënten met T2D. Wat niet kan worden geminimaliseerd, is de enorme impact die een succesvolle overgang naar eenmaal per week semaglutide en eenmaal daagse basale insuline op patiënten kan hebben in termen van het verminderen van hun insulinebehoefte, het helpen bij gewichtsverlies (of het verminderen van verdere gewichtstoename) en het verminderen van de frequentie en last van hypoglykemie. Mijn klinische ervaring is dat wanneer patiënten eenmaal zijn getitreerd naar de volledige dosis GLP-1RA-therapie en adequate glykemische controle hebben bereikt, insulinedoses (met name prandiale insuline) vaak verder kunnen worden verlaagd of geëlimineerd zonder de glykemische controle negatief te beïnvloeden. Het voortzetten van de insulinetherapie met hogere doses bij deze patiënten onderdrukt simpelweg de glucose-afhankelijke secretie van endogene insuline die wordt bevorderd door de GLP-1RA-therapie. Vaak zal alleen een abrupte stopzetting van prandiale insuline, of een stapsgewijze neerwaartse titratie van insulinetherapie bij deze patiënten, onthullen dat insulinetherapie niet langer nodig is bij hogere doses om de glykemische controle te behouden. Wanneer dit met succes gebeurt, is de impact op patiënten ingrijpend.

Het doel van deze studie is het vermogen te onderzoeken van sc-semaglutide eenmaal per week (in combinatie met eenmaal daagse basale insuline) om de glykemische controle te handhaven of te verbeteren bij patiënten die momenteel MDI krijgen, terwijl het de patiënten een significante vermindering van de last van ziekte beheer. Bovendien kan deze aanpak ook een positief effect hebben op gewichtsbeheersing, een vermindering van hypoglykemie-episodes en verbetering van de tevredenheid over de behandeling van diabetes, wanneer deze wordt vervangen door basale/bolustherapie bij patiënten met T2D die momenteel een adequate glykemische controle hebben (A1C ≤ 7,5% ) met een regime van MDI (waarbij in totaal ≤ 80 eenheden insuline per dag nodig zijn). Het A1C-afkappunt van ≤ 7,5% werd gekozen omdat van veel patiënten met complexe behandelingsregimes (MDI) met redelijke controle, d.w.z. 7-7,5%, naar verwachting een realistische kans op succes zou zijn door over te schakelen van MDI naar sc-semaglutide en combinatietherapie met basale insuline. Ook vallen veel patiënten die complexe insulineregimes (MDI) gebruiken binnen het A1C-doelbereik van 7-7,5% dicht bij, dus het gebruik van dit grenspunt, vs. < 7%, zou rekrutering gemakkelijker maken. Ten slotte hebben patiënten die MDI krijgen die ouder zijn en/of een hartaandoening hebben, ook hogere individuele A1C-streefwaarden van ongeveer 7,5%. Deze studie zal ook de impact beoordelen die een succesvolle vervanging kan hebben op de tevredenheid van de patiënten over de diabetesbehandeling, een belangrijk, maar ondergewaardeerd aspect van diabetesmanagement.