Übergang von Basal/Bolus zu einmal wöchentlichem subkutanem Semaglutid und Basalinsulin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus (TRANSITION-T2D)

Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus (T2D) sind häufig übergewichtig oder fettleibig. Um eine angemessene glykämische Kontrolle zu erreichen, benötigen viele dieser Patienten eine intensive Therapie mit mehreren täglichen Insulininjektionen (bezeichnet als MDI, Basal-/Bolus-Schema), wobei ein schnell wirkendes/Bolus-Insulin zu jeder Mahlzeit in Kombination mit einer einmaligen oder zweimal täglich lang wirkendes/basales Insulin. Leider kann eine intensive Insulintherapie zu einer unerwünschten Gewichtszunahme führen, die teilweise zu einer weiteren Insulinresistenz führen kann. Darüber hinaus kann eine Gewichtszunahme die Kontrolle komorbider Gesundheitszustände (Bluthochdruck, Hyperlipidämie, dekompensierte Herzinsuffizienz, Schlafapnoe usw.) beeinträchtigen. Die Belastung durch das Krankheitsmanagement mit mehreren täglichen Insulininjektionen stellt auch ein Hindernis für das Erreichen des A1C-Ziels dar, da die Aufrechterhaltung der Compliance mit solch komplexen Regimen in der realen Umgebung oft eine Herausforderung darstellt.

Sobald Patienten mit T2D mehrere tägliche Insulininjektionen benötigen, um eine glykämische Kontrolle zu erreichen, wird dies im Allgemeinen als dauerhafte/lebenslange Therapie betrachtet. Berichte haben jedoch die Sicherheit und Wirksamkeit der einmal täglichen Gabe von Liraglutid als glukagonähnlichem Peptid-1-Rezeptoragonisten (GLP-1RA) zur Basalinsulintherapie gezeigt, um eine glykämische Kontrolle zu erreichen (1, 2), und in der klinischen Praxis die Die Zugabe von Liraglutid (oder anderen von der FDA zugelassenen GLP-1RAs) zu Basalinsulin verhindert oder verzögert häufig die Notwendigkeit, prandiales Insulin zu initiieren. Anschließend wurde eine neuere Form der antidiabetischen Therapie, eine einmal täglich injizierbare Kombination aus GLP-1RA und Basalinsulin, verfügbar und erwies sich als vielversprechend, dass vielleicht sogar eine glykämische Kontrolle mit weniger komplexen Regimen (d. h. weniger täglichen Injektionen) erreicht werden kann. Derzeit gibt es zwei GLP-1RA/Basalinsulin-Kombinationstherapien, die von der FDA zugelassen sind: iGlarLixi (Soliqua®) und iDegLira (Xultophy®) (3, 4). Während diese Beobachtungen mit iGlarLixi und iDegLira, die eine Verbesserung des A1C zeigen, während prandiale Insulininjektionen vermieden werden, sehr aufregend sind, bleibt unklar, ob Patienten mit angemessener glykämischer Kontrolle (A1C ≤ 7,5 %) derzeit MDI (basal/Bolus, 3-4 Injektionen pro Tag) könnte möglicherweise die glykämische Kontrolle aufrechterhalten oder sogar verbessern, indem auf ein einmal täglich injizierbares Produkt wie Xultophy® oder Soliqua® umgestellt wird. Derzeit sind keine Studien verfügbar (oder geplant), die diese klinische Frage beantwortet haben. Eine Einschränkung dieser Kombinationsprodukte im klinischen Umfeld ist die Unfähigkeit, die GLP-1RA- und Basalinsulinkomponenten unabhängig voneinander zu titrieren. Wenn bei einem Patienten eine Hypoglykämie auftritt und/oder seine Nüchtern-BZ-Werte derzeit innerhalb des Zielbereichs liegen, kann die Dosis dieser Kombinationsprodukte nicht weiter titriert werden, was die Fähigkeit zur weiteren Verbesserung der glykämischen Kontrolle bei Patienten mit einer verbleibenden A1C-Erhöhung einschränkt.

Unklar bleibt auch, ob einige der neueren Formulierungen von GLP-1RA möglicherweise auch in der Lage sind, die Belastung durch das Krankheitsmanagement zu verringern und die glykämische Kontrolle bei Patienten aufrechtzuerhalten, die derzeit mit einer Verabreichung von MDI gut eingestellt sind. Kürzlich wurde gezeigt, dass Semaglutid subkutan (sc) einmal wöchentlich in Kombination mit einer Insulintherapie die glykämische Kontrolle bei Patienten mit T2D verbessern kann. In SUSTAIN-5 (5) wurde in Woche 30 gezeigt, dass subkutanes Semaglutid 0,5 und 1,0 mg den HbA1c um 1,4 % bzw. 1,8 % senkte, im Vergleich zu 0,1 % unter Placebo [mittlerer HbA1c-Ausgangswert 8,4 %] in einer Population von 0,1 % T2D-Patienten, die eine stabile Therapie mit Basalinsulin mit oder ohne Metformin erhalten. Darüber hinaus nahm das mittlere Körpergewicht (kg) mit Semaglutid 0,5 und 1,0 mg gegenüber Placebo vom Ausgangswert bis zum Ende der Behandlung ab: 3,7, 6,4 bzw. 1,4 kg. Vorzeitiger Behandlungsabbruch aufgrund von Nebenwirkungen war bei Semaglutid 0,5 und 1,0 mg häufiger als bei Placebo (4,5 %, 6,1 % und 0,8 %), hauptsächlich aufgrund von Magen-Darm-Erkrankungen. Selbst wenn die Umstellung von Dosieraerosol auf einmal täglich subkutanes Semaglutid in Kombination mit Basalinsulin nur bei einer Minderheit der Patienten erfolgreich war, sind der klinische Vorteil und die Verringerung der Belastung durch das Krankheitsmanagement, die mit der Umstellung von 3–4 Insulininjektionen pro verbunden wären, gegeben Tag auf ein Behandlungsschema mit einmal wöchentlich subkutanem Semaglutid und einer einmal täglichen Injektion von Basalinsulin wäre eine ziemlich dramatische und bemerkenswerte Veränderung für die Patienten und eine, die wahrscheinlich die Zufriedenheit der Patienten mit der Diabetesbehandlung verbessern würde. Es würde auch dazu beitragen, die Wirksamkeit und Sicherheit von Semaglutid in einer weiteren Population von Patienten mit T2D zu festigen. Was nicht minimiert werden kann, sind die enormen Auswirkungen, die eine erfolgreiche Umstellung auf einmal wöchentliches Semaglutid und einmal tägliches Basalinsulin auf Patienten in Bezug auf die Reduzierung ihres Insulinbedarfs, die Unterstützung bei der Gewichtsabnahme (oder die Abschwächung einer weiteren Gewichtszunahme) und die Verringerung des Insulinbedarfs haben könnte Häufigkeit und Belastung von Hypoglykämien. Nach meiner klinischen Erfahrung können die Insulindosen (insbesondere prandiales Insulin) oft weiter reduziert oder eliminiert werden, ohne dass die glykämische Kontrolle negativ beeinflusst wird, sobald die Patienten auf eine GLP-1RA-Therapie mit voller Dosis titriert sind und eine angemessene glykämische Kontrolle erreicht haben. Die Fortsetzung der Insulintherapie mit höheren Dosen bei diesen Patienten unterdrückt einfach die Glukose-abhängige Sekretion von endogenem Insulin, die durch die GLP-1RA-Therapie gefördert wird. Oft zeigt nur ein abruptes Absetzen des prandialen Insulins oder eine schrittweise Reduzierung der Insulintherapie bei diesen Patienten, dass eine Insulintherapie bei höheren Dosen nicht länger erforderlich ist, um die glykämische Kontrolle aufrechtzuerhalten. Wenn dies erfolgreich geschieht, sind die Auswirkungen auf die Patienten transformierend.

Der Zweck dieser Studie ist es, die Fähigkeit von Semaglutid einmal wöchentlich sc (in Kombination mit Basalinsulin einmal täglich) zu untersuchen, die glykämische Kontrolle bei Patienten, die derzeit MDI erhalten, aufrechtzuerhalten oder zu verbessern und gleichzeitig den Patienten eine signifikante Verringerung der Belastung durch zu bieten Krankheitsmanagement. Darüber hinaus kann dieser Ansatz auch eine positive Wirkung auf das Gewichtsmanagement, eine Verringerung hypoglykämischer Episoden und eine Verbesserung der Zufriedenheit mit der Diabetesbehandlung haben, wenn er die Basal-/Bolustherapie bei Patienten mit T2D ersetzt, die derzeit eine angemessene glykämische Kontrolle haben (A1C ≤ 7,5 % ) mit einem Verabreichungsschema von MDI (das insgesamt ≤ 80 Einheiten Insulin pro Tag erfordert). Der A1C-Grenzwert von ≤ 7,5 % wurde gewählt, weil bei vielen Patienten mit komplexen Behandlungsschemata (MDI) mit angemessener Kontrolle, d. h. 7-7,5 %, eine realistische Chance auf Erfolg durch die Umstellung von MDI auf Semaglutid sc zu erwarten wäre Basalinsulin-Kombinationstherapie. Außerdem fallen viele Patienten, die komplexe Insulintherapien (MDI) einnehmen, in den nahen A1C-Zielbereich von 7-7,5 %, sodass die Verwendung dieses Grenzwerts im Vergleich zu < 7 % die Rekrutierung erleichtern würde. Schließlich haben Patienten, die MDI erhalten und älter sind und/oder eine Herzerkrankung haben, auch höhere individuelle A1C-Zielwerte um 7,5 %. Diese Studie wird auch die Auswirkungen bewerten, die eine erfolgreiche Substitution auf die Zufriedenheit der Patienten mit der Diabetesbehandlung haben kann, ein wichtiger, aber unterschätzter Aspekt des Diabetesmanagements.