Overgang fra basal/bolus til en gang ukentlig subkutan semaglutid og basal insulin hos pasienter med type 2 diabetes mellitus (TRANSITION-T2D)

Pasienter med type 2 diabetes mellitus (T2D) er ofte overvektige eller overvektige. For å oppnå tilstrekkelig glykemisk kontroll, krever mange av disse pasientene intensiv behandling med flere daglige injeksjoner av insulin (referert til som MDI, basal/bolus-regime), ved bruk av et hurtigvirkende/bolus-insulin ved hvert måltid i kombinasjon med en gang- eller langtidsvirkende/basal insulin to ganger daglig. Dessverre kan intensiv insulinbehandling resultere i uønsket vektøkning, noe som delvis kan resultere i ytterligere insulinresistens. I tillegg kan vektøkning ha en negativ innvirkning på kontrollen av komorbide helsetilstander (hypertensjon, hyperlipidemi, kongestiv hjertesvikt, søvnapné, etc.). Byrden av sykdomsbehandling med flere daglige injeksjoner av insulin fungerer også som en barriere for A1C-måloppnåelse, ettersom å opprettholde overholdelse av slike komplekse regimer ofte er utfordrende i den virkelige verden.

Når pasienter med T2D trenger flere daglige injeksjoner av insulin for å oppnå glykemisk kontroll, anses det generelt for å være en permanent/livslang terapi. Rapporter har imidlertid vist sikkerheten og effektiviteten ved å tilsette glukagonlignende peptid-1-reseptoragonist (GLP-1RA) liraglutid én gang daglig til basal insulinbehandling for å oppnå glykemisk kontroll (1, 2), og i klinisk praksis, tilsetning av liraglutid (eller andre FDA-godkjente GLP-1RA) til basalinsulin opphever eller forsinker ofte behovet for å starte prandial insulin. Deretter ble en nyere form for antidiabetisk terapi, en injiserbar kombinasjon av GLP-1RA og basalinsulin én gang daglig, tilgjengelig og viste løfte om at kanskje glykemisk kontroll til og med kan oppnås med mindre komplekse regimer (dvs. færre daglige injeksjoner). Det er for tiden to kombinasjonsterapier for GLP-1RA/basal insulin som er godkjent av FDA: iGlarLixi (Soliqua®) og iDegLira (Xultophy®) (3, 4). Selv om disse observasjonene med iGlarLixi og iDegLira som viser en forbedring i A1C samtidig som man unngår prandiale insulininjeksjoner er veldig spennende, er det som forblir uklart om pasienter med rimelig glykemisk kontroll (A1C ≤ 7,5%) for tiden får MDI (basal/bolus, 3-4 injeksjoner pr. dag) kan potensielt opprettholde eller til og med forbedre glykemisk kontroll ved å bytte til et injiserbart produkt én gang daglig som Xultophy® eller Soliqua®. Foreløpig er det ingen tilgjengelige (eller planlagte) studier som har besvart dette kliniske spørsmålet. En begrensning for disse kombinasjonsproduktene i kliniske omgivelser er manglende evne til uavhengig titrering av GLP-1RA og basal insulinkomponentene. Hvis en pasient begynner å oppleve hypoglykemi, og/eller deres fastende BG-verdier for øyeblikket er innenfor målområdet, kan ikke dosen av disse kombinasjonsproduktene titreres ytterligere, noe som begrenser ens evne til å forbedre glykemisk kontroll ytterligere hos pasienter med en gjenværende A1C-økning.

Det som også forblir uklart er om noen av de nyere formuleringene av GLP-1RA også kan være i stand til å redusere byrden med sykdomsbehandling og opprettholde glykemisk kontroll hos pasienter som for tiden er godt kontrollert på et regime med MDI. Nylig har subkutan (sc) semaglutid én gang i uken vist seg å være i stand til å forbedre glykemisk kontroll hos pasienter med T2D i kombinasjon med insulinbehandling. I SUSTAIN-5 (5), ved uke 30, ble subkutan semaglutid 0,5 og 1,0 mg vist å redusere A1C med henholdsvis 1,4 % og 1,8 %, mot 0,1 % med placebo [gjennomsnittlig baseline A1C-verdi, 8,4 %] i en populasjon på T2D-pasienter som får stabil terapi med basal insulin med eller uten metformin. Videre reduserte gjennomsnittlig kroppsvekt (kg) med semaglutid 0,5 og 1,0 mg vs placebo fra baseline til slutten av behandlingen: henholdsvis 3,7, 6,4 og 1,4 kg. Prematur behandlingsavbrudd på grunn av bivirkninger var høyere for semaglutid 0,5 og 1,0 mg sammenlignet med placebo (4,5 %, 6,1 % og 0,8 %), hovedsakelig på grunn av gastrointestinale lidelser. Selv om overgangen fra MDI til en gang daglig sc semaglutid i kombinasjon med basalinsulin var vellykket hos kun et mindretall av pasientene, vil den kliniske fordelen og reduksjonen i sykdomsbehandlingsbyrden som ville være forbundet med overgang fra 3-4 injeksjoner med insulin pr. dag til et regime med en gang ukentlig sc semaglutid og en en gang daglig injeksjon av basalinsulin ville være en ganske dramatisk og bemerkelsesverdig transformasjon for pasienter, og en som sannsynligvis ville forbedre pasientenes tilfredshet med diabetesbehandlingen. Det vil også bidra til å styrke effektiviteten og sikkerheten til semaglutid i enda en populasjon av pasienter med T2D. Det som ikke kan minimeres er den enorme virkningen en vellykket overgang til semaglutid én gang i uken og basal insulin én gang daglig kan ha på pasienter når det gjelder å redusere insulinbehovet, hjelpe til med vekttap (eller redusere ytterligere vektøkning) og redusere hyppighet og belastning av hypoglykemi. I min kliniske erfaring, når pasienter er titrert til full dose GLP-1RA-behandling og oppnår adekvat glykemisk kontroll, kan insulindoser (spesielt prandialt insulin) ofte reduseres eller elimineres ytterligere uten å påvirke glykemisk kontroll negativt. Å fortsette insulinbehandlingen med høyere doser hos disse pasientene undertrykker ganske enkelt den glukoseavhengige sekresjonen av endogent insulin som fremmes av GLP-1RA-behandlingen. Ofte vil bare en brå seponering av prandial insulin, eller en trinnvis nedtitrering av insulinbehandling hos disse pasientene, avsløre at insulinbehandling ikke lenger er nødvendig ved høyere doser for å opprettholde glykemisk kontroll. Når dette lykkes, er virkningen på pasientene transformerende.

Hensikten med denne studien er å undersøke evnen til sc semaglutid én gang ukentlig (i kombinasjon med basal insulin én gang daglig) til å opprettholde eller forbedre glykemisk kontroll hos pasienter som for tiden får MDI, samtidig som det gir pasientene en betydelig reduksjon i byrden av sykdomshåndtering. I tillegg kan denne tilnærmingen også gi en positiv effekt på vektkontroll, en reduksjon i hypoglykemiske episoder og forbedring i diabetesbehandlingstilfredshet, når den erstattes med basal-/bolusterapi hos pasienter med T2D som for tiden har tilstrekkelig glykemisk kontroll (A1C ≤ 7,5 % ) med et regime med MDI (krever totalt ≤ 80 enheter insulin per dag). A1C-skjæringspunktet på ≤ 7,5 % ble valgt fordi mange pasienter på komplekse behandlingsregimer (MDI) med rimelig kontroll, dvs. 7-7,5 %, forventes å ha en realistisk sjanse for å lykkes ved å bytte fra MDI til sc semaglutid og kombinasjonsbehandling med basal insulin. Mange pasienter som tar komplekse insulinregimer (MDI) faller også i nærheten av A1C-målområdet på 7-7,5 %, så bruk av dette kuttpunktet, vs. < 7 %, ville gjøre rekruttering enklere. Til slutt, pasienter som mottar MDI som er eldre og/eller med hjertesykdom har også høyere individuelle A1C-mål/mål rundt 7,5 %. Denne studien vil også vurdere hvilken innvirkning en vellykket substitusjon kan ha på pasientenes tilfredshet med diabetesbehandlingen, et viktig, men likevel undervurdert aspekt ved diabetesbehandling.