Étude de phase 2, ouverte, à un seul bras, avec BST-236 chez des adultes atteints de LAM R/R ou de SMD à risque plus élevé

1. Diagnostic documenté de SMD, selon la classification de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) et le score global du système de notation pronostique international révisé (IPSS-R) ≥ 4,5 Ou

   LAM diagnostiquée selon la révision 2016 de la classification OMS des néoplasmes myéloïdes et des leucémies aiguës : ≥ 20 % de blastes dans le sang périphérique ou la moelle osseuse

2. Adulte ≥18 ans

3. Rechute de SMD suite à un traitement par azacitidine ou décitabine Ou

   Échec du SMD à obtenir une réponse complète ou partielle ou une maladie stable avec amélioration hématologique après au moins 4 cycles d'azacitidine ou de décitabine, tous au cours de la dernière année Ou

   Progression du SMD pendant le traitement par azacitidine ou décitabine, quel que soit le nombre de cycles que le patient a reçus Ou

   Rechute de LAM après RC/RCi/RCh initiale suite à un traitement par : azacitidine, décitabine, Ara-C à faible dose (LDAC), vénétoclax+HMA ou vénétoclax+LDAC Ou

   Échec de la LAM à obtenir une RC, une RCh ou une RCi après au moins 4 cycles d'azacitidine ou de décitabine ou 2 cycles de vénétoclax+HMA ou vénétoclax+LDAC au cours de la dernière année.

   Ou

   Progression de la LMA sous azacitidine, décitabine, LDAC, vénétoclax+HMA, vénétoclax+LDAC, quel que soit le nombre de cycles reçus par le patient.

4. Ne pas être en mesure de recevoir une allogreffe de moelle osseuse (GMO) au moment de l'inscription à l'étude.

5. Non éligible à une chimiothérapie intensive ;

   1. Âge ≥75 ans Ou
   2. Âge ≥ 18 ans avec au moins une des comorbidités suivantes :
   3. Comorbidités cardiaques ou pulmonaires importantes, reflétées par au moins un des éléments suivants :
   4. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≤50 %
   5. Capacité de diffusion pulmonaire du monoxyde de carbone (DLCO) ≤ 65 % de la valeur attendue
   6. Volume expiratoire forcé en 1 seconde (FEV1) ≤ 65 % du volume attendu
   7. Angor stable chronique ou insuffisance cardiaque congestive contrôlée par des médicaments
   8. Autres comorbidités ou conditions que l'investigateur juge incompatibles avec une chimiothérapie intensive, qui doivent être documentées
   9. ECOG=2
6. Clairance de la créatinine (estimée par l'équation Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) ou mesurée par une collecte d'urine de 24 heures) ≥ 45 mL/min
7. Enzymes hépatiques (aspartate aminotransférase (AST) et/ou alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 fois les limites supérieures de la normale (LSN), sauf si elles sont attribuées à la leucémie (chez les patients atteints de LAM)
8. Bilirubine totale ≤3 XULN sauf si elle est due à la maladie de Gilbert
9. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
10. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 48 heures précédant le premier jour de tout traitement par BST-236
11. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser deux formes de méthodes de contraception efficaces à partir d'au moins 1 mois avant la première dose de BST-236 et jusqu'à 3 mois après le dernier jour d'administration de BST-236 (les méthodes de contraception acceptables dans cette étude comprennent : stérilisation, dispositifs intra-utérins, contraceptifs oraux, timbre contraceptif, contraceptifs injectables à action prolongée ou méthode à double barrière (préservatif ou diaphragme avec spermicide)
12. Les sujets masculins doivent accepter de s'abstenir de rapports sexuels non protégés et de don de sperme à partir de l'administration initiale du médicament à l'étude jusqu'à 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude
13. Le sujet doit signer et dater volontairement un consentement éclairé, approuvé par un comité d'éthique indépendant (CEI) / comité d'examen institutionnel (IRB), avant le début de toute procédure de dépistage ou d'étude spécifique
14. Le patient doit être en mesure de respecter le calendrier des visites d'étude et les autres exigences du protocole

Critère d'exclusion:

1. SMD ou LAM évoluant à partir d'un néoplasme myéloprolifératif (MPN) préexistant
2. MDS/MPN incluant la leucémie myélomonocytaire chronique (CMML), la leucémie myéloïde chronique atypique (LMC), la leucémie myélomonocytaire juvénile (JMML) et les MDS/MPN inclassables
3. Leucémie aiguë promyélocytaire
4. Traitement antérieur de la LAM ou du SMD avec des médicaments autres que l'HMA ou le LDAC ou des combinaisons de vénétoclax avec l'HMA ou le LDAC
5. Antécédents de greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) ou de greffe d'organe solide
6. Participation à un essai clinique antérieur impliquant l'utilisation d'un médicament expérimental dans les 30 jours ou au moins 5 demi-vies du médicament testé (selon la plus courte) du jour d'étude 1
7. Nombre de globules blancs périphériques (WBC)> 30 000 / µL dans les 48 heures précédant l'administration de la première dose de BST-236. L'administration d'hydroxyurée ou la leucaphérèse est autorisée pour répondre à ce critère
8. Administration de HMA, LDAC ou vénétoclax dans les 14 jours précédant le jour de l'étude 1
9. Traitement antérieur par la cytarabine à une dose supérieure à 20 mg/m2/j
10. Infection fongique, bactérienne ou virale systémique non contrôlée (définie comme des signes/symptômes continus liés à l'infection sans amélioration malgré des antibiotiques appropriés ou un autre traitement)
11. Toute condition médicale ou chirurgicale, présence d'anomalies de laboratoire ou de maladie psychiatrique pouvant empêcher une participation sûre et complète à l'étude sur la base du jugement de l'investigateur
12. Diagnostic de maladie maligne (autre qu'AML) au cours des 12 derniers mois (à l'exclusion du carcinome basocellulaire de la peau sans complications, du carcinome "in situ" ou d'une autre tumeur maligne locale excisée ou irradiée avec une forte probabilité de guérison et non traitée par voie systémique ou chimiothérapie topique)
13. Intervention chirurgicale, à l'exclusion de la mise en place d'un cathéter veineux central ou d'autres interventions mineures (par ex. biopsie cutanée) dans les 14 jours précédant l'administration de la première dose de BST-236
14. Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique similaire à la BST-236 et/ou à la cytarabine
15. Espérance de vie inférieure à 3 mois attribuée à toute condition médicale connue autre que la LMA/SMD
16. Dans un ECG à 12 dérivations, intervalle QT corrigé (QTc) > 480 msec ou antécédents d'allongement de l'intervalle QT ou de torsades de pointes