Faza 2, badanie otwarte, jednoramienne, z BST-236 u dorosłych z R/R AML lub MDS wysokiego ryzyka

1. Udokumentowane rozpoznanie MDS, zgodnie z klasyfikacją Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) i poprawionym Międzynarodowym Systemem Prognostycznym (IPSS-R) ≥ 4,5 lub

   Rozpoznana AML według rewizji klasyfikacji WHO nowotworów szpiku i ostrej białaczki z 2016 r.: ≥20% blastów we krwi obwodowej lub szpiku kostnym

2. Dorosły ≥18 lat

3. nawrót MDS po leczeniu azacytydyną lub decytabiną Or

   MDS nieosiągnięcie całkowitej lub częściowej odpowiedzi lub stabilnej choroby z poprawą hematologiczną po co najmniej 4 cyklach azacytydyny lub decytabiny, wszystkie w ciągu ostatniego roku lub

   Progresja MDS podczas leczenia azacytydyną lub decytabiną, niezależnie od liczby cykli, które pacjent otrzymał Lub

   Nawrót AML po początkowym CR/CRi/CRh po leczeniu: azacytydyną, decytabiną, niskodawkową Ara-C (LDAC), wenetoklaksem+HMA lub wenetoklaksem+LDAC lub

   AML nieosiągnięcie CR, CRh lub CRi po co najmniej 4 cyklach azacytydyny lub decytabiny lub 2 cyklach wenetoklaksu + HMA lub wenetoklaksu + LDAC w ciągu ostatniego roku.

   Lub

   Progresja AML podczas stosowania azacytydyny, decytabiny, LDAC, wenetoklaksu+HMA, wenetoklaksu+LDAC, niezależnie od liczby cykli, które otrzymał pacjent.

4. Nie można otrzymać allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego (BMT) w momencie włączenia do badania.

5. Nie kwalifikuje się do intensywnej chemioterapii;

   1. Wiek ≥75 lat Or
   2. Wiek ≥18 lat z co najmniej jedną z następujących chorób współistniejących:
   3. Znaczące współistniejące choroby serca lub płuc, odzwierciedlone przez co najmniej jedno z poniższych:
   4. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≤50%
   5. Zdolność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla (DLCO) ≤65% oczekiwanej
   6. Wymuszona objętość wydechowa w ciągu 1 sekundy (FEV1) ≤65% oczekiwanej
   7. Przewlekła stabilna dławica piersiowa lub zastoinowa niewydolność serca kontrolowana lekami
   8. Inne choroby współistniejące lub stany, które Badacz uzna za niezgodne z intensywną chemioterapią, które muszą być udokumentowane
   9. ECOG=2
6. Klirens kreatyniny (oszacowany za pomocą równania Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) lub mierzony na podstawie 24-godzinnej zbiórki moczu) ≥45 ml/min
7. Enzymy wątrobowe (aminotransferaza asparaginianowa (AST) i (lub) aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤2,5-krotność górnej granicy normy (GGN), chyba że jest to związane z białaczką (u pacjentów z AML)
8. Bilirubina całkowita ≤3 XULN, chyba że jest to spowodowane chorobą Gilberta
9. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
10. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 48 godzin przed pierwszym dniem każdego cyklu leczenia BST-236
11. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować dwie formy skutecznych metod kontroli urodzeń, począwszy od co najmniej 1 miesiąca przed podaniem pierwszej dawki BST-236 i do 3 miesięcy po ostatnim dniu podania BST-236 (dopuszczalne metody kontroli urodzeń w tym badaniu obejmują: sterylizacja, wkładki wewnątrzmaciczne, doustne środki antykoncepcyjne, plastry antykoncepcyjne, długodziałające środki antykoncepcyjne do wstrzykiwań lub metoda podwójnej bariery prezerwatywa lub diafragma ze środkiem plemnikobójczym)
12. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od stosunków seksualnych bez zabezpieczenia i dawstwa nasienia od pierwszego podania badanego leku do 3 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku
13. Uczestnik musi dobrowolnie podpisać i opatrzyć datą świadomą zgodę, zatwierdzoną przez Niezależną Komisję Etyczną (IEC)/Instytucjonalną Radę Rewizyjną (IRB), przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur przesiewowych lub specyficznych dla badań
14. Pacjent musi być w stanie przestrzegać harmonogramu wizyt w ramach badania i innych wymagań protokołu

Kryteria wyłączenia:

1. MDS lub AML ewoluujące z wcześniej istniejącego nowotworu mieloproliferacyjnego (MPN)
2. MDS/MPN, w tym przewlekła białaczka mielomonocytowa (CMML), atypowa przewlekła białaczka szpikowa (CML), młodzieńcza białaczka mielomonocytowa (JMML) i niesklasyfikowane MDS/MPN
3. Ostra białaczka promielocytowa
4. Wcześniejsze leczenie AML lub MDS lekami innymi niż HMA lub LDAC lub kombinacjami wenetoklaksu z HMA lub LDAC
5. Przebyty allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT) lub przeszczep narządu miąższowego
6. Udział we wcześniejszym badaniu klinicznym obejmującym stosowanie badanego leku w ciągu 30 dni lub co najmniej 5 okresów półtrwania badanego leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) pierwszego dnia badania
7. Liczba białych krwinek obwodowych (WBC) >30 000 /µl w ciągu 48 godzin przed podaniem pierwszej dawki BST-236. Podanie hydroksymocznika lub leukafereza mogą spełnić to kryterium
8. Podanie HMA, LDAC lub wenetoklaksu w ciągu 14 dni przed 1. dniem badania
9. Wcześniejsze leczenie cytarabiną w dawce większej niż 20 mg/m2/d
10. Niekontrolowana ogólnoustrojowa infekcja grzybicza, bakteryjna lub wirusowa (zdefiniowana jako utrzymujące się objawy przedmiotowe/podmiotowe związane z infekcją bez poprawy pomimo odpowiednich antybiotyków lub innego leczenia)
11. Jakikolwiek stan medyczny lub chirurgiczny, obecność nieprawidłowości laboratoryjnych lub choroba psychiczna, które mogą uniemożliwić bezpieczny i pełny udział w badaniu na podstawie oceny badacza
12. Rozpoznanie choroby nowotworowej (innej niż AML) w ciągu ostatnich 12 miesięcy (z wyłączeniem raka podstawnokomórkowego skóry bez powikłań, raka „in situ” lub innego nowotworu miejscowego usuniętego lub napromienianego z dużym prawdopodobieństwem wyleczenia i nieleczonego systemowo) lub miejscowa chemioterapia)
13. Zabieg chirurgiczny, z wyłączeniem założenia cewnika do żyły centralnej lub inne drobne zabiegi (np. biopsja skóry) w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki BST-236
14. Historia reakcji alergicznych przypisywana związkom o podobnym składzie chemicznym jak BST-236 i/lub cytarabina
15. Oczekiwana długość życia krótsza niż 3 miesiące przypisana jakiemukolwiek znanemu schorzeniu innemu niż AML/MDS
16. W 12 odprowadzeniach EKG skorygowany odstęp QT (QTc) >480ms lub wydłużenie QT w wywiadzie lub Torsades de pointes