Estudio de fase 2, abierto, de un solo brazo, con BST-236 en adultos con LMA R/R o SMD de alto riesgo

1. Diagnóstico documentado de MDS, de acuerdo con la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y el puntaje general Revisado del Sistema Internacional de Puntuación de Pronóstico (IPSS-R) ≥ 4.5 O

   LMA diagnosticada según la revisión de 2016 de la clasificación de la OMS de neoplasias mieloides y leucemia aguda: ≥20 % de blastos en sangre periférica o médula ósea

2. Adulto ≥18 años de edad

3. Recaída de SMD después del tratamiento con azacitidina o decitabina O

   MDS fracaso para lograr una respuesta completa o parcial o enfermedad estable con mejoría hematológica después de al menos 4 ciclos de azacitidina o decitabina, todo dentro del último año O

   Progresión del síndrome mielodisplásico durante el tratamiento con azacitidina o decitabina independientemente del número de ciclos que haya recibido el paciente O

   Recaída de AML después de CR/CRi/CRh iniciales después del tratamiento con: azacitidina, decitabina, Ara-C de dosis baja (LDAC), venetoclax+HMA o venetoclax+LDAC O

   Fracaso de AML para lograr CR, CRh o CRi después de al menos 4 ciclos de azacitidina o decitabina o 2 ciclos de venetoclax+HMA o venetoclax+LDAC en el último año.

   O

   Progresión de la LMA mientras toma azacitidina, decitabina, LDAC, venetoclax+HMA, venetoclax+LDAC, independientemente del número de ciclos que haya recibido el paciente.

4. No poder recibir un alotrasplante de médula ósea (BMT) en el momento de la inscripción en el estudio.

5. No elegible para quimioterapia intensiva;

   1. Edad ≥75 años O
   2. Edad ≥18 años con al menos una de las siguientes comorbilidades:
   3. Comorbilidades cardíacas o pulmonares significativas, reflejadas en al menos uno de los siguientes:
   4. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≤50%
   5. Capacidad de difusión pulmonar de monóxido de carbono (DLCO) ≤65 % de lo esperado
   6. Volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) ≤65% del esperado
   7. Angina crónica estable o insuficiencia cardiaca congestiva controlada con medicación
   8. Otras comorbilidades o condiciones que el Investigador juzgue incompatibles con la quimioterapia intensiva, las cuales deberán ser documentadas
   9. ECOG=2
6. Aclaramiento de creatinina (estimado por la ecuación Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) o medido por recolección de orina de 24 horas) ≥45 ml/min
7. Enzimas hepáticas (aspartato aminotransferasa (AST) y/o alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 veces los límites superiores de lo normal (ULN), a menos que se atribuyan a leucemia (en pacientes con LMA)
8. Bilirrubina total ≤3 XULN a menos que se deba a la enfermedad de Gilbert
9. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤ 2
10. Las mujeres con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 48 horas anteriores al primer día de cualquier ciclo de tratamiento con BST-236.
11. Las mujeres con potencial reproductivo deben usar dos formas de métodos anticonceptivos efectivos a partir de al menos 1 mes antes de la primera dosis de BST-236 y hasta 3 meses después del último día de administración de BST-236 (los métodos anticonceptivos aceptables en este estudio incluyen: cirugía esterilización, dispositivos intrauterinos, anticonceptivos orales, parche anticonceptivo, anticonceptivos inyectables de acción prolongada o método de doble barrera, condón o diafragma con espermicida)
12. Los sujetos masculinos deben aceptar abstenerse de tener relaciones sexuales sin protección y donación de esperma desde la administración inicial del fármaco del estudio hasta 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
13. El sujeto debe firmar y fechar voluntariamente un consentimiento informado, aprobado por un Comité de Ética Independiente (IEC)/Junta de Revisión Institucional (IRB), antes del inicio de cualquier procedimiento de selección o estudio específico
14. El paciente debe poder cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.

Criterio de exclusión:

1. MDS o AML que evolucionan de una neoplasia mieloproliferativa preexistente (MPN)
2. MDS/MPN que incluye leucemia mielomonocítica crónica (CMML), leucemia mieloide crónica atípica (CML), leucemia mielomonocítica juvenil (JMML) y MDS/MPN inclasificable
3. Leucemia promielocítica aguda
4. Tratamiento previo para AML o MDS con medicamentos que no sean HMA o LDAC o combinaciones de venetoclax con HMA o LDAC
5. Trasplante alogénico previo de células madre hematopoyéticas (TPH) o trasplante de órgano sólido
6. Participación en un ensayo clínico anterior que implique el uso de un fármaco en investigación dentro de los 30 días o al menos 5 vidas medias del fármaco probado (lo que sea más corto) del día 1 del estudio
7. Recuento de glóbulos blancos periféricos (WBC)> 30,000 / µL en las 48 horas anteriores a la administración de la primera dosis de BST-236. Se permite la administración de hidroxiurea o leucaféresis para cumplir con este criterio.
8. Administración de HMA, LDAC o venetoclax dentro de los 14 días anteriores al día 1 del estudio
9. Tratamiento previo con citarabina a dosis superior a 20 mg/m2/d
10. Infección fúngica, bacteriana o viral sistémica no controlada (definida como signos/síntomas continuos relacionados con la infección sin mejoría a pesar de los antibióticos apropiados u otro tratamiento)
11. Cualquier condición médica o quirúrgica, presencia de anomalías de laboratorio o enfermedad psiquiátrica que pueda impedir la participación segura y completa en el estudio según el criterio del investigador.
12. Diagnóstico de enfermedad maligna (que no sea AML) dentro de los 12 meses anteriores (excluyendo carcinoma de células basales de la piel sin complicaciones, carcinoma "in situ" u otra neoplasia maligna local extirpada o irradiada con alta probabilidad de curación y no tratada con tratamiento sistémico). o quimioterapia tópica)
13. Procedimiento quirúrgico, excluyendo la colocación de un catéter venoso central u otros procedimientos menores (p. biopsia de piel) en los 14 días anteriores a la administración de la primera dosis de BST-236
14. Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química similar a BST-236 y/o citarabina
15. Esperanza de vida inferior a 3 meses atribuida a cualquier afección médica conocida que no sea AML/MDS
16. En ECG de 12 derivaciones, intervalo QT corregido (QTc) > 480 ms o antecedentes de prolongación del intervalo QT o Torsades de pointes