Studio di fase 2, in aperto, a braccio singolo, con BST-236 in adulti con LMA R/R o MDS ad alto rischio

1. Diagnosi documentata di MDS, secondo la classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) e il punteggio complessivo IPSS-R (Revisioned International Prognostic Scoring System) ≥ 4,5 oppure

   LMA diagnosticata secondo la revisione del 2016 della classificazione dell'OMS delle neoplasie mieloidi e della leucemia acuta: ≥20% di blasti nel sangue periferico o nel midollo osseo

2. Adulto ≥18 anni di età

3. Recidiva della sindrome mielodisplastica dopo il trattamento con azacitidina o decitabina Or

   Mancato raggiungimento da parte della MDS di una risposta completa o parziale o malattia stabile con miglioramento ematologico dopo almeno 4 cicli di azacitidina o decitabina, tutti nell'ultimo anno oppure

   progressione della sindrome mielodisplastica durante il trattamento con azacitidina o decitabina, indipendentemente dal numero di cicli che il paziente ha ricevuto; Or

   Recidiva di leucemia mieloide acuta dopo CR/CRi/CRh iniziale in seguito a trattamento con: azacitidina, decitabina, Low-Dose Ara-C (LDAC), venetoclax+HMA o venetoclax+LDAC Oppure

   AML mancato raggiungimento di CR, CRh o CRi dopo almeno 4 cicli di azacitidina o decitabina o 2 cicli di venetoclax+HMA o venetoclax+LDAC nell'ultimo anno.

   O

   Progressione della leucemia mieloide acuta durante il trattamento con azacitidina, decitabina, LDAC, venetoclax+HMA, venetoclax+LDAC, indipendentemente dal numero di cicli che il paziente ha ricevuto.

4. Non in grado di ricevere un trapianto allogenico di midollo osseo (BMT) al momento dell'arruolamento nello studio.

5. Non idoneo per la chemioterapia intensiva;

   1. Età ≥75 anni Or
   2. Età ≥18 anni con almeno una delle seguenti comorbilità:
   3. Comorbilità cardiache o polmonari significative, come evidenziato da almeno uno dei seguenti:
   4. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≤50%
   5. Capacità di diffusione polmonare del monossido di carbonio (DLCO) ≤65% del previsto
   6. Volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) ≤65% del previsto
   7. Angina cronica stabile o insufficienza cardiaca congestizia controllata con farmaci
   8. Altre comorbidità o condizioni che lo Sperimentatore giudica incompatibili con la chemioterapia intensiva, che devono essere documentate
   9. ECOG=2
6. Clearance della creatinina (stimata dall'equazione Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) o misurata dalla raccolta delle urine delle 24 ore) ≥45 ml/min
7. Enzimi epatici (aspartato aminotransferasi (AST) e/o alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5 volte i limiti superiori della norma (ULN), a meno che non siano attribuiti alla leucemia (nei pazienti con LMA)
8. Bilirubina totale ≤3 XULN a meno che non sia dovuto alla malattia di Gilbert
9. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
10. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 48 ore prima del primo giorno di qualsiasi ciclo di trattamento con BST-236
11. Le donne con potenziale riproduttivo devono utilizzare due forme di metodi contraccettivi efficaci a partire da almeno 1 mese prima della prima dose di BST-236 e fino a 3 mesi dopo l'ultimo giorno di somministrazione di BST-236 (metodi accettabili di controllo delle nascite in questo studio includono: chirurgia sterilizzazione, dispositivi intrauterini, contraccettivi orali, cerotto contraccettivo, contraccettivi iniettabili a lunga durata d'azione o preservativo o diaframma con metodo a doppia barriera con spermicida)
12. I soggetti di sesso maschile devono accettare di astenersi dal sesso non protetto e dalla donazione di sperma dalla somministrazione iniziale del farmaco in studio fino a 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio
13. Il soggetto deve volontariamente firmare e datare un consenso informato, approvato da un Comitato Etico Indipendente (IEC)/Institutional Review Board (IRB), prima dell'inizio di qualsiasi screening o procedure specifiche dello studio
14. Il paziente deve essere in grado di aderire al programma delle visite dello studio e ad altri requisiti del protocollo

Criteri di esclusione:

1. MDS o AML che si evolvono da una preesistente neoplasia mieloproliferativa (MPN)
2. MDS/MPN incluse leucemia mielomonocitica cronica (CMML), leucemia mieloide cronica atipica (LMC), leucemia mielomonocitica giovanile (JMML) e MDS/MPN non classificabili
3. Leucemia promielocitica acuta
4. Precedente trattamento per AML o MDS con farmaci diversi da HMA o LDAC o combinazioni di venetoclax con HMA o LDAC
5. Precedente trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (HSCT) o trapianto di organi solidi
6. Partecipazione a una precedente sperimentazione clinica che prevede l'uso di un farmaco sperimentale entro 30 giorni o almeno 5 emivite del farmaco testato (qualunque sia più breve) del giorno 1 dello studio
7. Conta dei globuli bianchi periferici (WBC) >30.000 /µL nelle 48 ore precedenti la prima somministrazione della dose di BST-236. La somministrazione di idrossiurea o la leucaferesi è consentita per soddisfare questo criterio
8. Somministrazione di HMA, LDAC o venetoclax entro 14 giorni prima del Giorno 1 dello studio
9. Precedente trattamento con citarabina a una dose superiore a 20 mg/m2/die
10. Infezione fungina, batterica o virale sistemica incontrollata (definita come segni/sintomi in corso correlati all'infezione senza miglioramento nonostante gli antibiotici appropriati o altri trattamenti)
11. Qualsiasi condizione medica o chirurgica, presenza di anomalie di laboratorio o malattia psichiatrica che possa precludere la partecipazione sicura e completa allo studio in base al giudizio dello sperimentatore
12. Diagnosi di malattia maligna (diversa dall'AML) nei 12 mesi precedenti (escluso carcinoma basocellulare della pelle senza complicanze, carcinoma "in-situ" o altro tumore maligno locale asportato o irradiato con un'alta probabilità di cura e non trattato con sistemica o chemioterapia topica)
13. Procedura chirurgica, escluso il posizionamento del catetere venoso centrale o altre procedure minori (ad es. biopsia cutanea) nei 14 giorni precedenti la prima somministrazione della dose di BST-236
14. Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica simile a BST-236 e/o citarabina
15. Aspettativa di vita inferiore a 3 mesi attribuita a qualsiasi condizione medica nota diversa da AML/MDS
16. In ECG a 12 derivazioni, intervallo QT corretto (QTc)>480 msec o anamnesi di prolungamento dell'intervallo QT o Torsioni di punta