Offene, einarmige Phase-2-Studie mit BST-236 bei Erwachsenen mit R/R AML oder Hochrisiko-MDS

1. Dokumentierte MDS-Diagnose gemäß Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO) und Gesamtpunktzahl des überarbeiteten internationalen prognostischen Bewertungssystems (IPSS-R) ≥ 4,5

   Diagnostizierte AML gemäß der Überarbeitung der WHO-Klassifikation von myeloischen Neoplasmen und akuter Leukämie von 2016: ≥ 20 % Blasten im peripheren Blut oder Knochenmark

2. Erwachsene ≥18 Jahre

3. MDS-Rückfall nach Behandlung mit Azacitidin oder Decitabin

   MDS-Ausbleiben des vollständigen oder teilweisen Ansprechens oder stabile Erkrankung mit hämatologischer Besserung nach mindestens 4 Zyklen Azacitidin oder Decitabin, alle innerhalb des letzten 1 Jahres

   MDS-Progression während einer Behandlung mit Azacitidin oder Decitabin, unabhängig von der Anzahl der Zyklen, die der Patient erhalten hat

   AML-Rückfall nach anfänglicher CR/CRi/CRh nach Behandlung mit: Azacitidin, Decitabin, niedrig dosiertem Ara-C (LDAC), Venetoclax+HMA oder Venetoclax+LDAC

   AML-Versagen, CR, CRh oder CRi nach mindestens 4 Zyklen Azacitidin oder Decitabin oder 2 Zyklen Venetoclax+HMA oder Venetoclax+LDAC innerhalb des letzten 1 Jahres zu erreichen.

   Oder

   Fortschreiten der AML unter Azacitidin, Decitabin, LDAC, Venetoclax+HMA, Venetoclax+LDAC, unabhängig von der Anzahl der Zyklen, die der Patient erhalten hat.

4. Zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung nicht in der Lage, eine allogene Knochenmarktransplantation (KMT) zu erhalten.

5. Nicht für eine intensive Chemotherapie geeignet;

   1. Alter ≥75 Jahre oder
   2. Alter ≥ 18 Jahre mit mindestens einer der folgenden Komorbiditäten:
   3. Signifikante Herz- oder Lungenkomorbiditäten, die sich in mindestens einem der folgenden Punkte widerspiegeln:
   4. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≤50 %
   5. Lungendiffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCO) ≤65 % des erwarteten Werts
   6. Forciertes Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) ≤65 % des erwarteten Werts
   7. Chronische stabile Angina pectoris oder kongestive Herzinsuffizienz, die mit Medikamenten kontrolliert wird
   8. Andere Begleiterkrankungen oder Zustände, die der Prüfarzt als unvereinbar mit einer intensiven Chemotherapie beurteilt, die dokumentiert werden müssen
   9. ECOG=2
6. Kreatinin-Clearance (geschätzt anhand der MDRD-Gleichung (Modification of Diet in Renal Disease) oder gemessen durch 24-Stunden-Urinsammlung) ≥45 ml/min
7. Leberenzyme (Aspartat-Aminotransferase (AST) und/oder Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5-fache der oberen Normgrenzen (ULN), sofern nicht auf Leukämie zurückzuführen (bei AML-Patienten)
8. Gesamtbilirubin ≤ 3 XULN, außer bei Gilbert-Krankheit
9. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
10. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 48 Stunden vor dem ersten Tag eines BST-236-Behandlungszyklus einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben
11. Frauen im gebärfähigen Alter müssen mindestens 1 Monat vor der ersten Dosis von BST-236 und bis 3 Monate nach dem letzten Verabreichungstag von BST-236 zwei Formen wirksamer Verhütungsmethoden anwenden (zulässige Verhütungsmethoden in dieser Studie umfassen: chirurgische Sterilisation, Intrauterinpessaren, orale Kontrazeptiva, Verhütungspflaster, lang wirkende injizierbare Kontrazeptiva oder Kondom oder Diaphragma mit Spermizid nach der Doppelbarrieremethode)
12. Männliche Probanden müssen zustimmen, von der anfänglichen Verabreichung des Studienmedikaments bis 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments auf ungeschützten Sex und Samenspenden zu verzichten
13. Der Proband muss freiwillig eine Einverständniserklärung unterzeichnen und datieren, die von einem unabhängigen Ethikausschuss (IEC)/Institutional Review Board (IRB) genehmigt wurde, bevor Screening- oder studienspezifische Verfahren eingeleitet werden
14. Der Patient muss in der Lage sein, den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einzuhalten

Ausschlusskriterien:

1. MDS oder AML aus einer vorbestehenden myeloproliferativen Neoplasie (MPN)
2. MDS/MPN einschließlich chronischer myelomonozytärer Leukämie (CMML), atypischer chronischer myeloischer Leukämie (CML), juveniler myelomonozytärer Leukämie (JMML) und nicht klassifizierbarer MDS/MPN
3. Akute Promyelozytenleukämie
4. Frühere Behandlung von AML oder MDS mit anderen Arzneimitteln als HMA oder LDAC oder Kombinationen von Venetoclax mit entweder HMA oder LDAC
5. Vorherige allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) oder Transplantation solider Organe
6. Teilnahme an einer früheren klinischen Studie mit Verwendung eines Prüfpräparats innerhalb von 30 Tagen oder mindestens 5 Halbwertszeiten des getesteten Arzneimittels (je nachdem, was kürzer ist) des Studientages 1
7. Anzahl der peripheren weißen Blutkörperchen (WBC) >30.000/µl in den 48 Stunden vor der ersten Verabreichung der BST-236-Dosis. Hydroxyurea-Verabreichung oder Leukapherese ist erlaubt, um dieses Kriterium zu erfüllen
8. Verabreichung von HMA, LDAC oder Venetoclax innerhalb von 14 Tagen vor Studientag 1
9. Vorherige Behandlung mit Cytarabin in einer Dosis von mehr als 20 mg/m2/d
10. Unkontrollierte systemische Pilz-, Bakterien- oder Virusinfektion (definiert als anhaltende Anzeichen/Symptome im Zusammenhang mit der Infektion ohne Besserung trotz geeigneter Antibiotika oder anderer Behandlung)
11. Jeder medizinische oder chirurgische Zustand, das Vorhandensein von Laboranomalien oder psychiatrischen Erkrankungen, die eine sichere und vollständige Teilnahme an der Studie nach Einschätzung des Prüfarztes ausschließen können
12. Diagnose einer bösartigen Erkrankung (außer AML) innerhalb der letzten 12 Monate (ausgenommen Basalzellkarzinom der Haut ohne Komplikationen, „in-situ“-Karzinom oder andere lokale bösartige Erkrankungen, die mit hoher Heilungswahrscheinlichkeit exzidiert oder bestrahlt und nicht systemisch behandelt wurden oder topische Chemotherapie)
13. Chirurgischer Eingriff, ausgenommen die Platzierung eines zentralen Venenkatheters oder andere kleinere Eingriffe (z. Hautbiopsie) in den 14 Tagen vor der Verabreichung der ersten BST-236-Dosis
14. Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer Zusammensetzung wie BST-236 und/oder Cytarabin zurückzuführen sind
15. Lebenserwartung von weniger als 3 Monaten, die auf eine andere bekannte Krankheit als AML/MDS zurückzuführen ist
16. In 12-Kanal-EKG, korrigiertes QT-Intervall (QTc) > 480 ms oder Vorgeschichte von QT-Verlängerung oder Torsades de pointes