Cibler l'ATR dans les sarcomes des tissus mous (TARSARC)

Critère d'intégration:

1. Léiomyosarcomes histologiquement confirmés.
2. Maladie localement avancée métastatique ou non résécable,
3. Progression documentée selon RECIST v1.1 confirmée par revue centrale,
4. Âge ≥ 18 ans,
5. ECOG ≤ 1,
6. Espérance de vie > 3 mois,
7. Pas plus de 3 lignes précédentes de traitement systémique pour une maladie avancée,
8. Les patients doivent avoir une maladie avancée et ne doivent pas être candidats à un autre schéma thérapeutique approuvé connu pour apporter un bénéfice clinique significatif sur la base du jugement de l'investigateur,
9. Les patients doivent avoir une maladie mesurable définie selon RECIST v1.1
10. Le patient doit se conformer à la collecte des biopsies tumorales et les tumeurs doivent être accessibles pour la biopsie,
11. Au moins trois semaines depuis la dernière chimiothérapie, immunothérapie ou tout autre traitement pharmacologique et/ou radiothérapie,
12. Fonction hématologique, rénale, métabolique et hépatique adéquate
13. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant la randomisation.
14. Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace 28 jours avant le début de la première dose du médicament à l'étude.
15. Aucune maladie maligne antérieure ou concomitante diagnostiquée ou traitée au cours des 2 dernières années, à l'exception d'un carcinome in situ du col de l'utérus, d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau ou d'un carcinome transitionnel in situ des cellules de la vessie,
16. Récupération au grade ≤ 1 de tout événement indésirable (EI) dérivé d'un traitement antérieur
17. Consentement éclairé écrit volontairement signé et daté avant toute procédure spécifique à l'étude,
18. Patients bénéficiant d'une sécurité sociale conforme à la loi française.

Critère d'exclusion:

1. Traitement antérieur par Gemcitabine, ou berzosertib ou autre inhibiteur de l'ATR,
2. Preuve de métastases progressives ou symptomatiques du système nerveux central ou leptoméningées,
3. Femmes enceintes ou allaitantes,
4. Participation à une étude impliquant une intervention médicale ou thérapeutique dans les 30 derniers jours,
5. Inscription précédente dans la présente étude,
6. Patient incapable de suivre et de se conformer aux procédures de l'étude pour des raisons géographiques, sociales ou psychologiques,
7. Hypersensibilité connue à tout médicament à l'étude impliqué ou à l'un de ses composants de formulation,
8. A une hépatite B ou une hépatite C active connue,
9. A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine ou de syndrome d'immunodéficience acquise connu

10. L'un des critères cardiaques ou cardiovasculaires suivants :

    • Insuffisance cardiaque congestive ≥ New York Heart Association (NHYA) classe 1,
    • Angine instable, angine d'apparition récente
    • Infarctus du myocarde moins de 6 mois avant le début du médicament à l'étude
    • Arythmies cardiaques non contrôlées,
11. Participants atteints du syndrome de Li Fraumeni et/ou d'ataxie télangiectasie,

12. Maladie auto-immune active :

    • Sont éligibles les patients atteints de diabète de type I, de vitiligo, de psoriasis, d'hypo ou d'hyperthyroïdie ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur,
    • Les patients nécessitant un remplacement hormonal par des corticoïdes sont éligibles si les stéroïdes sont administrés uniquement à des fins de remplacement hormonal et à une dose ≤ 10 mg ou 10 mg équivalent prednisone jour,
    • L'administration de stéroïdes par une voie connue pour entraîner une exposition systémique minimale (topique, intranasale, intraoculaire ou par inhalation) est acceptable.
13. Événements thrombotiques ou emboliques artériels ou veineux tels qu'un accident vasculaire cérébral, une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude,
14. Patients sous anticoagulation orale à base d'antagoniste de la Vitamine K,
15. Traitement par de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4
16. Vaccination contre la fièvre jaune ou par tout autre vaccin vivant atténué au cours des 30 derniers jours,
17. Les personnes privées de liberté ou placées sous tutelle légale.