Targeting von ATR bei Weichteilsarkomen (TARSARC)

Einschlusskriterien:

1. Histologisch gesicherte Leiomyosarkome.
2. Metastasierte oder inoperable lokal fortgeschrittene Erkrankung,
3. Dokumentierter Verlauf nach RECIST v1.1 bestätigt durch zentrale Überprüfung,
4. Alter ≥ 18 Jahre,
5. ECOG ≤ 1,
6. Lebenserwartung > 3 Monate,
7. Nicht mehr als 3 frühere systemische Therapielinien für fortgeschrittene Erkrankungen,
8. Die Patienten müssen eine fortgeschrittene Erkrankung haben und dürfen kein Kandidat für ein anderes zugelassenes therapeutisches Regime sein, von dem bekannt ist, dass es einen signifikanten klinischen Nutzen bietet, basierend auf der Beurteilung des Prüfarztes,
9. Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, die gemäß RECIST v1.1 definiert ist
10. Der Patient muss der Entnahme von Tumorbiopsien zustimmen, und Tumore müssen für eine Biopsie zugänglich sein,
11. Mindestens drei Wochen seit der letzten Chemotherapie, Immuntherapie oder einer anderen pharmakologischen Behandlung und/oder Strahlentherapie,
12. Ausreichende hämatologische, renale, metabolische und hepatische Funktion
13. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.
14. Sowohl Frauen im gebärfähigen Alter als auch Männer müssen 28 Tage vor Beginn der ersten Dosis des Studienmedikaments einer hochwirksamen Verhütungsmethode zustimmen
15. Keine frühere oder gleichzeitige maligne Erkrankung, die in den letzten 2 Jahren diagnostiziert oder behandelt wurde, mit Ausnahme eines angemessen behandelten In-situ-Karzinoms des Gebärmutterhalses, eines Basal- oder Plattenepithelkarzinoms oder eines In-situ-Übergangsblasenzellkarzinoms,
16. Genesung auf Grad ≤ 1 von allen unerwünschten Ereignissen (AE), die von einer vorherigen Behandlung herrühren
17. Freiwillige unterzeichnete und datierte schriftliche Einverständniserklärung vor jedem studienspezifischen Verfahren,
18. Patienten mit einer Sozialversicherung nach französischem Recht.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Behandlung mit Gemcitabin oder Berzosertib oder einem anderen ATR-Hemmer,
2. Nachweis von progressiven oder symptomatischen Metastasen des Zentralnervensystems oder leptomeningeale Metastasen,
3. Frauen, die schwanger sind oder stillen,
4. Teilnahme an einer Studie mit medizinischer oder therapeutischer Intervention in den letzten 30 Tagen,
5. Frühere Einschreibung in die vorliegende Studie,
6. Patient, der aus geografischen, sozialen oder psychologischen Gründen nicht in der Lage ist, die Studienverfahren zu befolgen und einzuhalten,
7. Bekannte Überempfindlichkeit gegen ein beteiligtes Studienmedikament oder einen seiner Formulierungsbestandteile,
8. Hat eine bekannte aktive Hepatitis B oder Hepatitis C,
9. Hat eine bekannte Vorgeschichte des Human Immunodeficiency Virus oder eines bekannten erworbenen Immunschwächesyndroms

10. Eines der folgenden kardialen oder kardiovaskulären Kriterien:

    • Herzinsuffizienz ≥ New York Heart Association (NHYA) Klasse 1,
    • Instabile Angina, neu aufgetretene Angina
    • Myokardinfarkt weniger als 6 Monate vor Beginn der Studienmedikation
    • Unkontrollierte Herzrhythmusstörungen,
11. Teilnehmer mit Li-Fraumeni-Syndrom und/oder Ataxia Teleangiektasie,

12. Aktive Autoimmunerkrankung:

    • Patienten mit Diabetes Typ I, Vitiligo, Psoriasis, Hypo- oder Hyperthyreose, die keine immunsuppressive Behandlung erfordern, sind geeignet,
    • Patienten, die einen Hormonersatz mit Kortikosteroiden benötigen, sind geeignet, wenn die Steroide nur zum Zweck des Hormonersatz verabreicht werden und in einer Dosis von ≤ 10 mg oder 10 mg Äquivalent Prednison pro Tag verabreicht werden.
    • Die Verabreichung von Steroiden über einen Weg, von dem bekannt ist, dass er zu einer minimalen systemischen Exposition führt (topisch, intranasal, intraokular oder Inhalation), ist akzeptabel.
13. Arterielle oder venöse thrombotische oder embolische Ereignisse wie Schlaganfall, tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienmedikation,
14. Patienten mit oraler Antikoagulation auf Basis von Vitamin-K-Antagonisten,
15. Behandlung durch starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4
16. Impfung mit Gelbfieber oder einem anderen attenuierten Lebendimpfstoff in den letzten 30 Tagen,
17. Personen, denen die Freiheit entzogen ist oder die unter gesetzlicher Vormundschaft stehen.