Étude sur l'onivyde associé au talazoparib ou au témozolomide chez des enfants atteints de tumeurs solides récurrentes et de sarcome d'Ewing

Critère d'intégration

Les patients doivent avoir > 12 mois et < 30 ans au moment de l'inscription à l'étude.

La phase I

• Les patients atteints de tumeurs solides réfractaires ou récurrentes du système nerveux non central (SNC) qui ne se prêtent pas à un traitement curatif sont éligibles. Les patients doivent avoir eu une vérification histologique de la malignité lors du diagnostic initial ou au moment de la rechute. Les patients éligibles pour la cohorte d'expansion, A2, comprendront des patients non-ES atteints de tumeurs solides non-CNS réfractaires ou récurrentes avec une altération délétère des gènes germinaux ou somatiques impliqués dans la réparation des RH et la signalisation des DSB, germinales ou somatiques évaluées par séquençage complet préalable effectué dans un établissement agréé CLIA (ou équivalent).

Phase II

• Patients atteints d'un sarcome d'Ewing réfractaire ou récurrent (pendant ou après la fin du traitement de première intention). La maladie réfractaire est définie comme une progression au cours du traitement de première ligne ou dans les 12 semaines suivant la fin du traitement de première ligne. La maladie récurrente comprend les patients qui ont reçu un traitement de première ligne et qui ont connu une progression de la maladie à tout moment > 12 semaines après la fin du traitement de première ligne.
• Les patients doivent avoir un diagnostic histologique de sarcome d'Ewing avec translocation EWSR1-FLI1 ou autre réarrangement EWS au moment du diagnostic initial. La répétition de la biopsie au moment de la récidive de la maladie est fortement encouragée, mais elle n'est pas requise / obligatoire pour l'inscription.

État de la maladie

• Les patients doivent avoir une maladie mesurable ou évaluable (voir la section 7.0 pour les définitions). Les maladies mesurables comprennent les maladies des tissus mous évaluables par imagerie en coupe (RECIST). Les patients atteints d'une maladie osseuse sans composante mesurable des tissus mous ou d'une maladie de la moelle osseuse uniquement sont éligibles pour l'étude de phase 1 et de phase 2, mais ne seront pas inclus dans le critère d'évaluation OR.
• Niveau de performance : Karnofsky > 50 % pour les patients > 16 ans et Lansky > 50 % pour les patients < 16 ans. Les patients incapables de marcher en raison d'une paralysie, mais qui sont debout dans un fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires aux fins de l'évaluation du score de performance.

Traitement antérieur

Phase I Les patients qui ont déjà reçu un traitement avec un régime à base d'irinotécan ou de témozolomide sont éligibles. Les patients qui ont déjà reçu un traitement avec un inhibiteur de la PARP autre que le talazoparib sont éligibles.

Phase II

• Les patients doivent avoir reçu un traitement de première intention et avoir développé une maladie réfractaire ou récurrente (première rechute).
• Fonction des organes : Doit avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse, telle que définie par les paramètres suivants :
• Patients atteints de tumeurs solides non métastatiques à la moelle osseuse :
• Nombre absolu de neutrophiles périphériques (ANC) > 1 000/mm3 (1 x 109/L)
• Numération plaquettaire > 75 000/mm3 (75x109/L) (pas de transfusion dans les 7 jours suivant l'inscription)
• Hémoglobine > 9 g/dL (avec ou sans support)

Dans l'étude de phase I, les patients atteints de tumeurs solides métastatiques à la moelle osseuse ou présentant une hypocellularité de la moelle osseuse définie comme une cellularité < 30 % dans au moins un site de la moelle osseuse seront éligibles pour l'étude, mais ils ne seront pas évaluables pour la toxicité hématologique. Ces patients ne doivent pas être réfractaires aux transfusions de globules rouges ou de plaquettes. Au moins 2 de chaque cohorte de 3 patients (dans l'étude de phase I) doivent être évaluables pour la toxicité hématologique. Si une toxicité hématologique limitant la dose est observée à n'importe quel niveau de dose, tous les patients suivants inscrits à ce niveau de dose doivent être évaluables pour la toxicité hématologique.

• Fonction rénale adéquate définie comme suit : clairance de la créatinine ou DFG radio-isotopique > 60 ml/min/1,73 m2 ou un maximum de créatinine sérique basé sur l'âge/le sexe : âge de 6 mois à < 1 an, créatinine 0,4 ; 1 à < 2 ans, créatinine 0,6 ; 2 < 6 ans, créatinine 0,8 ; 6 < 10 ans, créatinine 1 ; 10 à <13 ans, créatinine 1,2 ; 13 à < 16 ans créatinine 1,5 (hommes) ou 1,4 (femmes) ; > 16 ans, créatinine 1,7 (hommes) 1,4 (femmes)
• Fonction hépatique adéquate définie comme : fonction hépatique normale définie par une concentration de SGPT (ALT) <5 x la LSN institutionnelle, une concentration de bilirubine totale <2 x la LSN institutionnelle pour l'âge et une albumine sérique > 2 g/dL.
• Fonction pulmonaire adéquate définie comme aucun signe de dyspnée au repos et une oxymétrie de pouls > 94 % s'il existe une indication clinique pour la détermination. Les tests de la fonction pulmonaire ne sont pas nécessaires.
• Les patients doivent avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus de la chimiothérapie, de l'immunothérapie, de la chirurgie ou de la radiothérapie avant de participer à cette étude :
• Chimiothérapie myélosuppressive : le patient n'a pas reçu de chimiothérapie myélosuppressive dans les 3 semaines suivant l'inscription à cette étude (8 semaines s'il a reçu un traitement myéloablatif antérieur).
• Facteurs de croissance hématopoïétiques : Au moins 7 jours doivent s'être écoulés depuis la fin du traitement par un facteur de croissance. Au moins 14 jours doivent s'être écoulés après avoir reçu le pegfilgrastim.
• Biologique (agent antinéoplasique) : Au moins 7 jours doivent s'être écoulés depuis la fin du traitement avec un agent biologique. Pour les agents qui ont des événements indésirables connus survenus au-delà de 7 jours après l'administration, cette période avant l'inscription doit être prolongée au-delà de la période pendant laquelle des événements indésirables sont connus pour se produire.
• Anticorps monoclonaux : Au moins 3 demi-vies doivent s'être écoulées depuis un traitement antérieur comprenant un anticorps monoclonal ou 28 jours se sont écoulés depuis la dernière dose de l'anticorps monoclonal avec une résolution complète des symptômes liés au traitement.
• Radiothérapie : Au moins 2 semaines doivent s'être écoulées depuis toute irradiation ; au moins 6 semaines doivent s'être écoulées depuis la RT craniospinale, le traitement par 131I-mIBG ou une irradiation substantielle de la moelle osseuse (par exemple, > 50 % d'irradiation du bassin).
• La participante post-ménarchique doit avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif et doit être disposée à subir des tests de grossesse sériques et urinaires supplémentaires pendant l'étude.
• Les participants féminins ou masculins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des méthodes contraceptives efficaces lors du dépistage et pendant toute la durée du traitement à l'étude.

Critère d'exclusion

Enceinte ou allaitante

• Les femmes enceintes ou allaitantes ne seront pas incluses dans cette étude. Les tests de grossesse doivent être obtenus chez les filles post-ménarchiques. Les hommes ou les femmes en âge de procréer ne peuvent pas participer à moins qu'ils n'aient accepté d'utiliser deux méthodes de contraception : une barrière de méthode contraceptive médicalement acceptée (par exemple, un préservatif masculin ou féminin) et une deuxième méthode de contraception pendant le protocole de thérapie. Deux méthodes de contraception hautement efficaces sont nécessaires pour les patientes pendant le traitement et pendant au moins 7 mois après la fin du traitement. Il est conseillé aux patients masculins ayant des partenaires féminines en âge de procréer et/ou des partenaires enceintes d'utiliser deux méthodes de contraception hautement efficaces pendant le traitement et pendant au moins 4 mois après la dernière dose.
• Les participants masculins et féminins doivent accepter de ne pas donner de sperme ou d'ovules, respectivement, après la première dose du médicament à l'étude jusqu'à 105 jours et 45 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Les femmes considérées comme n'étant pas en âge de procréer comprennent celles qui sont chirurgicalement stériles (salpingectomie bilatérale, ovariectomie bilatérale ou hystérectomie).