재발성 고형 종양 및 유잉 육종을 앓는 소아에서 Talazoparib 또는 Temozolomide와 Onivyde의 연구

ONITT(ONIvyde, Talazoparib, Temozolomide)는 두 가지 치료 요법을 평가하는 I/II상 연구입니다. 재발성 또는 불응성(RR) 유잉 육종 치료를 위한 나노리포솜 이리노테칸(nal-IRN, Onivyde) + 탈라조파립(TAL) 및 Onivyde(ONI) + 테모졸로마이드(TMZ). 재발성 또는 불응성 고형 종양 환자에게 투여량 찾기 1상 연구가 공개될 것입니다. 환자는 ONI + TAL(A군) 또는 ONI + TMZ(B군)를 받도록 배정됩니다. Arm A와 Arm B의 권장 2상 용량(RP2D)이 결정되면 확장 코호트(A1, B1)가 비유잉 육종 고형 종양 환자 등록을 위해 RP2D에서 열립니다. 동종 재조합 복구 결함이 있는 환자를 위한 추가적인 Arm A 확장 코호트(A2)가 있을 것입니다. 동시에 2상 연구는 RR 유잉 육종 환자에게 공개될 예정입니다. 2상 연구에서 RR 유잉 육종 환자는 무작위로 ONI + TAL 또는 ONI + TMZ를 투여받게 됩니다. 1차 종료점은 무진행 생존(PFS)입니다. 2상 연구에서 두 치료군의 PFS는 우월성이 예상되는 경우 두 치료군 비열등성 설계를 사용하여 서로 비교할 것입니다.

1상 1차 목표 불응성 또는 재발성 고형 악성 종양이 있는 어린이, 청소년 및 청년에게 투여되는 Onivyde와 talazoparib(A군) 및 Onivyde와 temozolomide(B군)를 병용한 권장 2상 용량(RP2D)을 결정합니다.

1단계 2차 목표

• 약물 요법의 안전성 프로필을 특성화하기 위해 Onivyde + talazoparib(A군) 및 Onivyde + temozolomide(B군).
• 난치성 또는 재발성 고형 악성종양이 있는 소아, 청소년 및 젊은 성인에서 Onivyde 및 talazoparib의 혈장 약동학(PK)을 특성화합니다.
• Onivyde + talazoparib 및 Onivyde + temozolomide의 항종양 활성을 추정합니다.

1단계 탐색 목표

• UGT1A1 유전자형 상태와 독성 및 반응 사이의 관계를 설명합니다.
• 상동 재조합 유전자의 돌연변이 평가 및 재발성 또는 불응성 고형 종양 환자의 치료 반응에 대한 가능한 연관성을 포함하여 생식계열 및 종양의 분자 프로필을 설명합니다.
• 다른 시점에서 ctDNA를 측정하고 치료에 대한 반응과의 관계를 평가합니다.
• 확장 코호트에서 치료받은 아동, 청소년 및 젊은 성인에서 결정된 RP2D에서 Onivyde + talazoparib 및 Onivyde + temozolomide 조합의 안전성 프로필을 설명합니다.
• 캡슐을 삼킬 수 없는 소아에서 talazoparib 액상 현탁액의 기호성과 투여 용이성을 설명합니다.

2단계 주요 목표

• 불응성 또는 재발성 유잉 육종 환자에서 Onivyde + talazoparib 및 Onivyde + temozolomide의 무진행 생존(PFS) 비교.

2단계 2차 목표

• 치료 요법의 독성을 설명합니다.
• Onivyde + talazoparib 및 Onivyde + temozolomide를 투여받은 환자의 객관적 반응률(ORR), 4주기 후 질병 통제율(DCR), 반응 지속 기간(DoR), 무사건 생존(EFS) 및 전체 생존(OS)을 설명합니다.
• 불응성 또는 재발성 유윙 육종을 앓고 있는 소아, 청소년 및 청년에서 Onivyde 및 talazoparib의 혈장 약동학을 특성화합니다.

2단계 탐색 목표

• UGT1A1 유전자형 상태와 독성 및 반응 사이의 관계를 설명합니다.
• 상동 재조합 유전자의 돌연변이 평가 및 재발성 또는 불응성 유잉 육종 환자의 화학 요법 반응에 대한 가능한 연관성을 포함하여 생식계열 및 종양의 분자 프로필을 설명합니다.
• 다양한 시점의 ctDNA와 치료 반응과의 관계를 설명합니다.
• 캡슐을 삼킬 수 없는 소아에서 talazoparib 액상 현탁액의 기호성과 투여 용이성을 설명합니다.

1상 연구의 1상 부분에는 2개의 개별 치료군인 A군과 B군이 포함됩니다. A군은 Onivyde와 talazoparib(ONI + TAL)를 평가합니다. 팔 B는 Onivyde와 temozolomide(ONI + TMZ)를 평가합니다. 두 가지 1상 연구는 적격성 기준을 충족하는 재발성 또는 불응성 고형 종양 환자에게 공개됩니다. A군에서 환자는 1일과 8일에 Onivyde 정맥주사를 받습니다. 이들은 1일차에 2회 경구용 탈라조파립을 투여받은 후 2-6일차에는 매일 투여합니다. B군에서 환자는 1일과 8일에 Onivyde 정맥주사를 받습니다. 그들은 1일에서 5일까지 매일 경구용 테모졸로마이드를 투여받습니다. 약동학 테스트는 주기 1 동안 실시됩니다. 요법은 최대 24개월 동안 계속될 수 있습니다. 종양 평가는 기준선에서 수행되고 주기 2, 4, 6 후에 반복되고 그 후 질병 상태를 평가하기 위해 매 4 주기마다 반복됩니다. 지정된 질병 평가 시점에서 환자가 이전 반응보다 더 나은 반응을 보이는 경우(즉, 주기 2 평가에서 SD, 주기 4 평가에서 PR), 반응을 확인하기 위해 28일 후 중간 질병 평가가 권장됩니다. 질병 진행의 증거가 있거나 치료에서 제거해야 하는 약물 관련 용량 제한 독성이 있는 경우 치료가 중단됩니다. 안전성 및 내약성은 연구 참여 기간 내내 지속적으로 모니터링됩니다.

2상 1상 용량 찾기 연구가 완료되면 적격성 기준을 충족하는 재발성 또는 불응성 유윙 육종 환자가 2상 연구에 무작위 배정될 수 있습니다. A군은 Onivyde + talazoparib(ONI + TAL)를 평가합니다. 팔 B는 Onivyde와 temozolomide(ONI + TMZ)를 평가합니다. A군에서 환자는 1일과 8일에 Onivyde 정맥주사를 받습니다. 이들은 1일차에 2회 경구용 탈라조파립을 투여받은 후 2-6일차에는 매일 투여합니다. B군에서 환자는 1일과 8일에 Onivyde 정맥주사를 받습니다. 그들은 1일에서 5일까지 매일 경구용 테모졸로마이드를 투여받습니다. 약동학 테스트는 주기 1 동안 실시됩니다. 요법은 최대 24개월 동안 계속될 수 있습니다. 종양 평가는 기준선에서 수행되고 주기 2, 4, 6 후에 반복되고 그 후 질병 상태를 평가하기 위해 4 주기마다 반복됩니다. 지정된 질병 평가 시점에서 환자가 이전 반응보다 더 나은 반응을 보이는 경우(즉, 주기 2 평가에서 SD, 주기 4 평가에서 PR), 반응을 확인하기 위해 28일 후 중간 질병 평가가 권장됩니다. 질병 진행의 증거가 있거나 치료 지속을 허용하지 않는 기타 상태가 발생하거나 시험에서 제외해야 하는 유사한 독성이 있는 경우 치료가 중단됩니다. 안전성 및 내약성은 연구 참여 기간 내내 지속적으로 모니터링됩니다.

샘플 크기: 용량 증량 1상 연구에서 팔당 약 18명의 환자가 총 36명의 환자에 대해 등록됩니다. 용량 확장 1상 연구에는 3개의 치료 코호트가 포함될 것입니다. 암 A는 1) 비-ES 고형 종양 코호트(A1) 및 2) DNA 복구 결함/돌연변이 코호트(A2)를 포함하는 2개의 용량 확장 코호트를 갖게 됩니다. 암 B는 비-ES 고형 종양(B1)을 포함하는 1 용량 확장 코호트를 가질 것입니다. 총 36명의 환자에 대해 확장 치료 코호트당 대략 12명의 환자가 등록할 것입니다. 2상 연구에서 각 팔에 44명의 환자가 등록되어 총 88명의 환자가 등록됩니다.