再発性固形腫瘍およびユーイング肉腫の小児におけるタラゾパリブまたはテモゾロミドによるオニバイドの研究

ONITT（ONIvyde、Talazoparib、Temozolomide）は、2 つの治療レジメンを評価する第 I/II 相試験です。再発または難治性（RR）ユーイング肉腫の治療のためのナノリポソームイリノテカン（nal-IRN、Onivyde）とタラゾパリブ（TAL）およびOnivyde（ONI）とテモゾロミド（TMZ）の併用。 再発性または難治性の固形腫瘍の患者には、線量設定の第 I 相試験が開かれます。 患者は、ONI と TAL (アーム A) または ONI と TMZ (アーム B) のいずれかを受けるように割り当てられます。 アーム A およびアーム B の推奨される第 II 相用量 (RP2D) が決定されると、拡大コホート (A1、B1) が非ユーイング肉腫固形腫瘍患者の登録のために RP2D で開始されます。 相同組換え修復障害のある患者には、Arm A拡大コホート（A2）が追加されます。 同時に、第 II 相試験は RR ユーイング肉腫の患者に開放されます。 第 II 相試験では、RR ユーイング肉腫の患者が無作為に割り付けられ、ONI と TAL または ONI と TMZ のいずれかが投与されます。 主要評価項目は、無増悪生存期間 (PFS) です。 第 II 相試験の両治療群の PFS は、優位性が期待される場合、2 群非劣性デザインを使用して互いに比較されます。

第 I 相の主な目的 難治性または再発性の固形悪性腫瘍を有する小児、青年、および若年成人に投与されるオニバイドとタラゾパリブの併用（アーム A）およびテモゾロミドとの併用（アーム B）の第 2 相推奨用量（RP2D）を決定すること。

フェーズ I 二次目標

• 薬剤レジメンの安全性プロファイルを特徴付けるために、オニバイドとタラゾパリブの併用 (アーム A) およびオニバイドとテモゾロミドの併用 (アーム B)。
• 難治性または再発性の固形悪性腫瘍を有する小児、青年および若年成人における Onivyde および talazoparib の血漿薬物動態 (PK) を特徴付ける。
• Onivyde + talazoparib および Onivyde + temozolomide の抗腫瘍活性を評価すること。

フェーズ I 探索的目的

• UGT1A1 遺伝子型ステータスと毒性および反応との関係を説明すること。
• 相同組換え遺伝子の変異の評価、および再発性または難治性の固形腫瘍患者における治療反応との関連の可能性など、生殖細胞系列および腫瘍の分子プロファイルを説明すること。
• さまざまな時点で ctDNA を測定し、治療に対する反応との関係を評価します。
• 拡張コホートで治療された小児、青年および若年成人における決定された RP2D での Onivyde と talazoparib および Onivyde と temozolomide の組み合わせの安全性プロファイルを説明すること。
• カプセルを飲み込めない小児におけるタラゾパリブ懸濁液の嗜好性と投与の容易さを説明すること。

フェーズ II 主な目的

• 難治性または再発ユーイング肉腫患者におけるオニバイド + タラゾパリブとオニバイド + テモゾロミドの無増悪生存期間 (PFS) を比較すること。

フェーズ II 二次目標

• 治療レジメンの毒性について説明すること。
• Onivyde + talazoparib および Onivyde + temozolomide を投与された患者の客観的奏効率 (ORR)、サイクル 4 後の疾患制御率 (DCR)、奏効期間 (DoR)、イベントフリー生存率 (EFS)、および全生存率 (OS) について説明します。
• 難治性または再発性ユーイング肉腫を有する小児、青年および若年成人におけるオニバイドおよびタラゾパリブの血漿薬物動態を特徴付ける。

フェーズ II 探索的目的

• UGT1A1 遺伝子型ステータスと毒性および反応との関係を説明すること。
• 再発性または難治性のユーイング肉腫患者における相同組換え遺伝子の変異の評価および化学療法反応との関連の可能性など、生殖細胞系列および腫瘍の分子プロファイルを説明すること。
• 異なる時点での ctDNA と治療への反応との関係を説明すること。
• カプセルを飲み込めない小児におけるタラゾパリブ懸濁液の嗜好性と投与の容易さを説明すること。

フェーズ I 研究のフェーズ I 部分には、アーム A と B の 2 つの別個の治療アームが含まれます。アーム A は、Onivyde とタラゾパリブ (ONI + TAL) を評価します。 アーム B は、Onivyde とテモゾロミド (ONI + TMZ) を評価します。 どちらの第 I 相試験も、適格基準を満たす再発性または難治性の固形腫瘍の患者を対象としています。 アーム A では、患者は 1 日目と 8 日目に Onivyde の静脈内投与を受けます。 彼らは経口タラゾパリブを1日目に2回受け取り、その後2〜6日目に毎日受け取ります。 アーム B では、患者は 1 日目と 8 日目に Onivyde を静脈内投与されます。 彼らは、1〜5日目に毎日経口テモゾロミドを受け取ります。 薬物動態試験は、サイクル 1 で行われます。治療は最大 24 か月間継続できます。 腫瘍評価はベースラインで実施され、2、4、6 サイクル後に繰り返され、その後は 4 サイクルごとに病気の状態を評価します。 指定された疾患評価時点で、患者が以前の反応よりも優れた反応を示した場合（つまり、 サイクル 2 の評価で SD、次にサイクル 4 の評価で PR）、応答を確認するために 28 日後に中間疾患評価が推奨されます。 治療からの除去を必要とする病気の進行または薬物関連の用量制限毒性の証拠がある場合、治療は中止されます。 安全性と忍容性は、研究参加を通じて継続的に監視されます。

第 II 相 第 I 相線量測定研究の完了後、適格基準を満たす再発性または難治性のユーイング肉腫患者は、第 II 相研究への無作為化に適格となります。 アーム A は、Onivyde とタラゾパリブ (ONI + TAL) を評価します。 アーム B は、Onivyde とテモゾロミド (ONI + TMZ) を評価します。 アーム A では、患者は 1 日目と 8 日目に Onivyde の静脈内投与を受けます。 彼らは経口タラゾパリブを1日目に2回受け取り、その後2〜6日目に毎日受け取ります。 アーム B では、患者は 1 日目と 8 日目に Onivyde を静脈内投与されます。 彼らは、1〜5日目に毎日経口テモゾロミドを受け取ります。 薬物動態試験は、サイクル 1 で行われます。治療は最大 24 か月間継続できます。 腫瘍評価はベースラインで実施され、サイクル2、4、6の後に繰り返され、その後4サイクルごとに繰り返されて疾患状態が評価されます。 指定された疾患評価時点で、患者が以前の反応よりも優れた反応を示した場合（つまり、 サイクル 2 の評価で SD、次にサイクル 4 の評価で PR）、応答を確認するために 28 日後に中間疾患評価が推奨されます。 病気の進行の証拠がある場合、および/または治療の継続を許可しないその他の状態が発生した場合、または試験からの削除が必要な同様の毒性がある場合、治療は中止されます。 安全性と忍容性は、研究参加を通じて継続的に監視されます。

サンプルサイズ: 用量漸増第 I 相試験では、1 群あたり約 18 人の患者が登録され、合計 36 人の患者が登録されます。 用量拡大第I相試験には、3つの治療コホートが含まれます。 アーム A には、1) 非 ES 固形腫瘍コホート (A1) および 2) DNA 修復欠損/突然変異コホート (A2) を含む 2 つの用量拡大コホートがあります。 アーム B には、非 ES 固形腫瘍 (B1) を含む 1 つの用量拡大コホートがあります。 拡大治療コホートあたり約 12 人の患者が登録され、合計 36 人の患者が登録されます。 第 II 相試験では、各群 44 人の患者が登録され、合計 88 人の患者が登録されます。