Onivyde 联合 Talazoparib 或替莫唑胺治疗复发性实体瘤和尤文肉瘤患儿的研究

ONITT（ONIvyde、Talazoparib、替莫唑胺）是一项 I/II 期研究，将评估两种治疗方案；纳米脂质体伊立替康（nal-IRN，Onivyde）加talazoparib（TAL）和Onivyde（ONI）加替莫唑胺（TMZ）用于治疗复发性或难治性（RR）尤文肉瘤。 剂量发现 I 期研究将对患有复发性或难治性实体瘤的患者开放。 患者将被分配接受 ONI 加 TAL（A 组）或 ONI 加 TMZ（B 组）。 一旦确定了 Arm A 和 Arm B 的推荐 II 期剂量（RP2D），扩展队列（A1、B1）将在 RP2D 开放，用于招募非尤文肉瘤实体瘤患者。 将有一个额外的 Arm A 扩展队列（A2）用于具有同源重组修复缺陷的患者。 同时，II 期研究将对 RR 尤文肉瘤患者开放。 在 II 期研究中，RR 尤文肉瘤患者将被随机分配接受 ONI 加 TAL 或 ONI 加 TMZ。 主要终点将是无进展生存期（PFS）。 在预期优效性时，将通过使用双臂非劣效性设计将 II 期研究中两个治疗组的 PFS 相互比较。

I 期主要目的是确定 Onivyde 联合 talazoparib（A 组）和 Onivyde 联合替莫唑胺（B 组）对患有难治性或复发性实体恶性肿瘤的儿童、青少年和年轻人的推荐 2 期剂量 (RP2Ds)。

第一阶段次要目标

• 为了表征药物治疗方案的安全性，Onivyde 加他拉唑帕尼（A 组）和 Onivyde 加替莫唑胺（A 组）。
• 表征 Onivyde 和 talazoparib 在患有难治性或复发性实体恶性肿瘤的儿童、青少年和年轻人中的血浆药代动力学 (PK)。
• 评估 Onivyde 联合 talazoparib 和 Onivyde 联合替莫唑胺的抗肿瘤活性。

第一阶段探索目标

• 描述 UGT1A1 基因型状态与毒性和反应之间的关系。
• 描述种系和肿瘤的分子特征，包括同源重组基因突变的评估及其与复发性或难治性实体瘤患者治疗反应的可能关联。
• 在不同时间点测量 ctDNA 并评估其与治疗反应的关系。
• 描述 Onivyde 联合他拉唑帕尼和 Onivyde 联合替莫唑胺在扩展队列中接受治疗的儿童、青少年和年轻成人中确定的 RP2D 时的安全性概况。
• 描述他拉唑帕利液体混悬液在无法吞咽胶囊的儿童中的适口性和易用性。

II 期主要目标

• 比较Onivyde 联合talazoparib 和Onivyde 联合替莫唑胺治疗难治性或复发性尤文肉瘤患者的无进展生存期(PFS)。

第二阶段次要目标

• 描述治疗方案的毒性。
• 描述接受 Onivyde 联合他拉唑帕尼和 Onivyde 联合替莫唑胺治疗的患者的客观缓解率 (ORR)、第 4 周期后的疾病控制率 (DCR)、缓解持续时间 (DoR)、无事件生存期 (EFS) 和总生存期 (OS)。
• 描述 Onivyde 和 talazoparib 在患有难治性或复发性尤文肉瘤的儿童、青少年和年轻人中的血浆药代动力学特征。

二期探索目标

• 描述 UGT1A1 基因型状态与毒性和反应之间的关系。
• 描述种系和肿瘤的分子特征，包括同源重组基因突变的评估及其与复发性或难治性尤文肉瘤患者化疗反应的可能关联。
• 描述不同时间点的ctDNA及其与治疗反应的关系。
• 描述他拉唑帕利液体混悬液在无法吞咽胶囊的儿童中的适口性和易用性。

I 期 该研究的 I 期部分将包括 2 个独立的治疗组，即 A 组和 B 组。A 组将评估 Onivyde 加他拉唑帕尼 (ONI + TAL)。 B 组将评估 Onivyde 加替莫唑胺（ONI + TMZ）。 两项 I 期研究都将对符合资格标准的复发性或难治性实体瘤患者开放。 在 A 组中，患者将在第 1 天和第 8 天接受静脉注射 Onivyde。 他们将在第 1 天接受两次口服 talazoparib，然后在第 2-6 天每天接受一次。 在 B 组中，患者将在第 1 天和第 8 天接受静脉注射 Onivyde。 他们将在第 1-5 天每天口服替莫唑胺。 药代动力学测试将在第 1 周期进行。治疗可能会持续长达 24 个月。 肿瘤评估将在基线时进行，并在第 2、4、6 个周期后重复进行，然后每 4 个周期进行一次，以评估疾病状态。 如果在任何指定的疾病评估时间点，患者产生的反应优于先前的反应（即 在第 2 周期评估时为 SD，然后在第 4 周期评估时为 PR），建议在 28 天后进行中期疾病评估以确认反应。 如果有证据表明疾病进展或药物相关剂量限制性毒性需要停止治疗，则将停止治疗。 在整个研究参与过程中，将持续监测安全性和耐受性。

II 期 I 期剂量发现研究完成后，符合资格标准的复发性或难治性尤文肉瘤患者将有资格随机分配到 II 期研究。 Arm A 将评估 Onivyde 加他拉唑帕尼（ONI + TAL）。 B 组将评估 Onivyde 加替莫唑胺（ONI + TMZ）。 在 A 组中，患者将在第 1 天和第 8 天接受静脉注射 Onivyde。 他们将在第 1 天接受两次口服 talazoparib，然后在第 2-6 天每天接受一次。 在 B 组中，患者将在第 1 天和第 8 天接受静脉注射 Onivyde。 他们将在第 1-5 天每天口服替莫唑胺。 药代动力学测试将在第 1 周期进行。治疗可能会持续长达 24 个月。 肿瘤评估将在基线时进行，并在第 2、4、6 个周期后重复进行，然后每 4 个周期进行一次，以评估疾病状态。 如果在任何指定的疾病评估时间点，患者产生的反应优于先前的反应（即 在第 2 周期评估时为 SD，然后在第 4 周期评估时为 PR），建议在 28 天后进行中期疾病评估以确认反应。 如果有证据表明疾病进展和/或发生不允许继续治疗的任何其他情况或需要从试验中移除的类似毒性，则将停止治疗。 在整个研究参与过程中，将持续监测安全性和耐受性。

样本量：在 I 期剂量递增研究中，每组将招募大约 18 名患者，总共 36 名患者。 剂量扩展 I 期研究将包括 3 个治疗队列。 A 组将有 2 个剂量扩展队列，包括 1) 非 ES 实体瘤队列 (A1) 和 2) DNA 修复缺陷/突变队列 (A2)。 B 组将有 1 个剂量扩展队列，包括非 ES 实体瘤 (B1)。 每个扩展治疗队列将招募大约 12 名患者，总共 36 名患者。 在 II 期研究中，每组将招募 44 名患者，总共 88 名患者。