Étude de l'innocuité, de la tolérabilité et de l'activité biologique de LAM-002A dans la sclérose latérale amyotrophique associée à C9ORF72

Critère d'intégration:

1. Diagnostic de la SLA associée au C9ORF72 avec les DEUX éléments suivants :

   1. Documentation d'un test génétique clinique démontrant la présence d'une expansion pathogène répétée dans C9ORF72. S'il existe une forte suspicion clinique de C9ALS sur la base d'antécédents familiaux C9 positifs et des critères El Escorial compatibles avec un diagnostic de SLA, des tests cliniques pour l'expansion répétée de C9ORF72 peuvent être effectués avec des laboratoires de dépistage de l'étude à la discrétion de l'investigateur du site (SI ), moniteur médical et sponsor de l'étude.

      ET

   2. Doit répondre aux critères possibles, probables, probables ou définitifs soutenus en laboratoire pour diagnostiquer la SLA selon les critères révisés d'El Escorial (Brooks 2000).
2. 18 ans ou plus
3. Capable de fournir un consentement éclairé lors de la visite de sélection et de se conformer aux procédures d'étude tout au long de l'étude, de l'avis de l'IS, et à la discrétion du moniteur médical et du sponsor de l'étude.
4. Dans le cas où un participant n'a pas la capacité de fournir un consentement éclairé. Un consentement éclairé sera demandé au représentant substitut du participant.
5. Capable d'avaler en toute sécurité la capsule du médicament à l'étude lors de la sélection et tout au long de l'étude. Peut utiliser des substances épaissies pour aider à avaler le médicament.
6. Capacité vitale supérieure et égale à 50 % de la valeur prévue au moment de la visite de dépistage mesurée par la capacité vitale lente (SVC), ou, si nécessaire en raison des restrictions liées à la pandémie de COVID-19 et avec l'approbation du commanditaire, la capacité vitale forcée (FVC ) mesuré en personne ou par télémédecine.
7. Les participants ne doivent pas prendre ou prendre une dose stable de riluzole (sous forme de comprimé ou de suspension buvable) pendant plus de 30 jours avant la visite de dépistage. Les participants naïfs au riluzole sont autorisés à participer à l'étude.
8. Les participants doivent soit ne pas prendre d'édaravone, soit avoir terminé au moins un cycle de 14 jours avec un plan de poursuite de l'édaravone avant la visite de dépistage. Les participants doivent être hors cycle et au moins 2 jours après l'administration de la dernière dose d'édaravone au moment de la visite d'étude. Les participants naïfs à l'edaravone sont autorisés à participer à l'étude.
9. Les participants doivent être en mesure de terminer toutes les procédures d'étude, y compris les ponctions lombaires (LP) au moment de la visite de dépistage, de l'avis de l'IS.
10. Géographiquement accessible au site.

Critère d'exclusion:

1. Condition médicale instable cliniquement significative (autre que la SLA) qui présenterait un risque pour le participant, selon le jugement de l'IS [par exemple, instabilité cardiovasculaire, infection systémique ou anomalie de laboratoire cliniquement significative ou modifications de l'électrocardiogramme (ECG)].

   1. Maladie gastro-intestinale (p. ex. pontage gastrique ou intestinal, tube de jéjunostomie, insuffisance des enzymes pancréatiques, syndrome de malabsorption, maladie intestinale inflammatoire symptomatique, maladie diarrhéique chronique, occlusion intestinale) qui pourrait interférer avec l'absorption des médicaments ou avec l'interprétation des EI gastro-intestinaux. Le placement du tube de gastrostomie est autorisé à titre prophylactique ou pour compléter la nutrition/hydratation, mais ne peut pas être utilisé pour l'administration du médicament à l'étude.
   2. Profil hépatique montrant l'un des éléments suivants :

   je. Alanine aminotransférase sérique (ALT) supérieure à 5 × limite supérieure de la normale (LSN).

   ii. Aspartate aminotransférase sérique (AST) supérieure à 5 × LSN.

   iii. Bilirubine sérique supérieure à 1,5 × LSN.

   c. Profil rénal montrant une clairance estimée de la créatinine (eClCR) inférieure à 30 ml/minute (avec eClCR à calculer selon la méthode du laboratoire réalisant le test de créatinine sérique).

2. Présence d'un syndrome cognitif ou moteur neurodégénératif (par exemple, maladie d'Alzheimer, maladie de Parkinson) non lié à l'expansion répétée de C9ORF72.
3. Présence d'une maladie psychiatrique instable ou d'une toxicomanie qui nuirait à la capacité du participant à fournir un consentement éclairé, de l'avis de l'IS.
4. Cancer actif ou antécédent de cancer, à l'exception des cas suivants : carcinome basocellulaire ou carcinome épidermoïde cutané traité avec succès, carcinome cervical in situ, carcinome prostatique in situ ou autres tumeurs malignes traitées curativement et sans signe de récidive de la maladie depuis au moins 3 années. Le cancer actif comprend les cancers dont les manifestations de la maladie ou la thérapie sont en cours et qui pourraient nuire à la sécurité et à la longévité du sujet, créer un potentiel d'interactions médicamenteuses ou compromettre l'interprétation des résultats de l'étude.
5. Transplantation antérieure d'organe solide.
6. Traitement immunosuppresseur en cours comprenant des corticostéroïdes systémiques ou entériques lors de la sélection ou pendant toute la durée de l'essai, à la discrétion de l'investigateur du site et du moniteur médical.
7. Utilisation dans les 5 jours précédant la randomisation ou pendant la durée de l'essai d'un puissant inhibiteur ou inducteur du cytochrome P450 (CYP) 3A4 ou besoin attendu pour l'utilisation chronique d'un puissant inhibiteur ou inducteur du CYP3A4 pendant le traitement à l'étude.
8. Utilisation dans les 5 jours précédant la randomisation ou pendant la durée de l'essai d'un médicament qui est un substrat modéré à fort du CYP2C9 (y compris la warfarine, le tolbutamide, la phénytoïne, le glimépiride) ou le besoin attendu d'une utilisation chronique de ces médicaments pendant le traitement à l'étude, à la discrétion de l'investigateur du site et du moniteur médical.
9. Utilisation de traitements expérimentaux pour la SLA (utilisation hors AMM ou participation active à un essai clinique) dans les 5 demi-vies (si connues) ou 30 jours (selon la plus longue) avant la visite de dépistage.
10. Exposition à tout moment à toute thérapie génique en cours d'investigation pour le traitement de la SLA (utilisation hors AMM ou expérimentale).
11. Si femme, allaitante, connue pour être enceinte, prévoyant de devenir enceinte pendant l'étude, ou en âge de procréer et refusant d'utiliser une contraception efficace pendant la durée de l'essai et pendant 3 mois après l'arrêt du traitement.
12. S'il s'agit d'un homme en capacité de reproduction, qui refuse d'utiliser une contraception efficace pendant la durée de l'essai et pendant 3 mois après l'arrêt du traitement à l'étude.
13. Tout ce qui exposerait le participant à un risque accru ou empêcherait le participant de se conformer pleinement à l'étude ou de l'achever, de l'avis de l'IS.
14. Si un participant fait l'objet d'un nouveau contrôle, la condition de disqualification n'a pas été résolue ou la durée d'élimination obligatoire n'a pas eu lieu.
15. Contre-indication à subir une ponction lombaire (LP) selon l'IS. Les participants subissant le LP ne doivent pas prendre actuellement de médicaments anticoagulants et antiplaquettaires tels que la warfarine et le bisulfate de clopidogrel (Plavix™), ce qui serait une contre-indication au LP ; l'aspirine et les anti-inflammatoires non stéroïdiens sont autorisés.